三种药物可以降低COVID-19重症患者的死亡率
尽管有高效疫苗，但SARS-CoV-2仍然会导致严重的医疗并发症。严重COVID-19住院患者缺乏有效的药物治疗已导致全球自大流行开始以来600多万人死亡，其中仅2022年5月就有5万多人死亡。为了解决这一治疗差距，来自麦吉尔大学卫生中心研究所(RI-MUHC)、加拿大计算基因组学中心(C3G)和麦吉尔基因组中心的一组研究人员研究了严重COVID-19住院患者的宿主生物学反应，寻找康复患者和死于该疾病的患者之间的差异。
他们发现，在死亡患者进入重症监护病房(ICU)时，某些细胞通路被过度激活。研究人员随后确定了三种针对这些途径的现有药物。他们的研究发表在科学的进步提供了所需的临床前数据，以支持这些药物(他克莫司、左他替芬和尼特丹尼)的对照试验临床研究．
“我们在无法存活的患者中发现了信使RNA代谢、RNA剪接和干扰素信号通路的过度激活，”RI-MUHC的研究助理、该研究的共同第一作者Vinicius Fava博士说。“通过对COVID-19幸存者和死亡患者细胞中这些差异激活途径的不同分析，发现它们是预后的决定因素，并使它们成为危重患者最早住院时进行药物干预的有希望的靶点。”
了解重症COVID-19患者免疫细胞的生理学
研究人员对2020年3月至4月大流行开始时在加拿大蒙特利尔麦吉尔大学卫生中心ICU住院的7名患者进行了一系列细胞和基因组分析。这些患者，其中3例死亡，4例康复，在进入ICU时，其疾病严重程度在世卫组织有序分级中处于相同水平。
研究团队描述了转录组(信使RNA分子的表达)和表观遗传景观(影响细胞调节能力的DNA结构的改变)基因表达)在不同时间点(入院时、入院后第5天和第15天)观察患者的免疫细胞，以监测疾病的演变。他们比较了死亡患者、幸存患者和6名健康患者之间的数据。
具体来说，该团队使用单细胞RNA测序来了解住院后外周血单个核细胞(PBMCs)的细胞组成和生理状态。PBMCs是免疫系统的关键组成部分，介导对进入人体的病原体的反应。分析集中在三种主要的PBMC细胞群:B细胞，髓细胞和T细胞。研究小组发现，在出现严重症状和中度症状的患者之间，T细胞和髓细胞的比例存在显著差异。危重患者在第5天和第15天T细胞显著减少(P = 0.006)，髓系细胞显著增加(P = 0.04)，提示COVID-19的严重程度影响PBMC比例。
“我们的结果显示PBMC组成与疾病进展有很强的相关性。预后不良的危重患者显示T细胞显著减少，单核细胞显著增加，与之前报道的COVID-19严重患者的发现一致，”研究作者写道。
与此相反，在患者入院时，研究人员检测到与单核细胞表观遗传变化相关的关键分子途径的基因表达发生了显著变化。单核细胞是一种白细胞，可转化为巨噬细胞，巨噬细胞能够移动到感染存在的区域，杀死病原体并控制增殖。
麦吉尔大学生物医学科学学院的助理教授David Langlais博士说:“这项研究证实了单核细胞在COVID-19的严重程度和疾病预后中的关键作用，以及干扰素途径在COVID-19的发展中的参与。”“它还表明，转录活性的变化以及伴随的表观基因组学变化大多发生在COVID-19疾病的早期阶段，决定了该疾病在严重程度和最终结果方面的演变方式。”
将正确的药物用于正确的目标
研究人员使用了各种方法来确定药物可以抑制细胞通路死于COVID-19患者的单核细胞过度激活。
最初的方法产生了1500多种候选药物，后来被缩小到53种候选药物/化合物，这些药物/化合物以前用于治疗癌症和/或炎症。利用药物-蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用数据库，该团队最终能够识别出三种有前途的候选药物(他克莫司、左他替芬和尼替达尼)，它们作用于靶向途径。
“我们的工作证明了结合转录组和表观基因组分析来识别影响COVID-19住院演变和重症患者生存的生物因素的力量，”RI-MUHC全球卫生项目传染病和免疫科学家、麦吉尔大学医学系教授、共同高级作者Erwin Schurr博士说。“我们期待着临床试验这有望证实这三种药物在降低COVID-19重症患者死亡率方面的有效性。”
