早期研究揭示了单一药物如何产生脆弱X的影响的两倍

早期研究揭示了单一药物如何产生脆弱X的影响的两倍
图形概要。信用:分子细胞(2022)。doi:10.1016/j.molcel.2022.05.013

像许多神经系统疾病一样,我们对脆弱的X综合征不了解很多。但是,在研究该疾病几年后,林恩·马奎特(Lynne Maquat)的实验室知道了两件事:酶Akt,在细胞生长和生存中起关键作用,而质量控制途径也称为NMD(无义介导的mRNA衰减),是两者都在脆弱的X中超速驱动。

在期刊的一项新研究中分子细胞,该团队揭示了这两个主要参与者如何相互作用,突出了一个复杂的分子舞,可以为脆弱X综合征的未来治疗方法开发。

追求的两条途径

AKT是电池信号的枢纽,帮助细胞对重要过程进行交流,增殖和蛋白质产生。当细胞受到压力时,例如,在癌症中,糖尿病,以及包括脆弱X- AKT在内的神经系统疾病可能会作为细胞存活机制的一部分发送太多(或太少)的信号或消息。

NMD就像一个分子指南,可帮助我们的细胞做出明智的决策(在大多数情况下)改善细胞功能并有助于健康。例如,NMD支持通过标记和破坏MRNA(Messenger RNA),这些mRNA携带可能导致疾病的遗传指示错误。它还可以帮助我们的细胞适应发育及其环境的变化,并更快地响应某些刺激。

共同领导的研究作者Hana Cho,Ph.D.和Elizabeth Abshire博士发现了Akt和NMD在脆弱X的背景下如何相互作用:

  • 该团队从缺乏FMRP蛋白的神经干细胞开始,这是正常脑发育所需的。当个体不生产这种蛋白质时,就会发生脆弱的X综合征。
  • 他们表明,当Akt在超速驱动器中(如脆弱的X中)时,它会打开NMD所需的分子。
  • 因此,当AKT高时,NMD会过度活化。

毒品双重打

将这些发现更进一步,团队对待该模仿易碎X综合征与一种称为Afuresertib的药物,该药物抑制了AKT,目前正在第1阶段和2阶段的临床试验中对几种类型的癌症进行测试。他们发现,阻断脆弱X细胞中的AKT不仅会降低其活性,而且降低了NMD。当抑制AKT时,细胞更像典型的非疾病细胞。

“使两种导致脆弱X综合征的主要途径正常化是一个令人兴奋的发展,并且使用已经通过早期的药物而且,这在患者中被证明是安全的,这使我们迈出了一步,而不是从头开始,”马奎特实验室中的博士后研究员阿布希尔说。“我们仍然不知道AKT和NMD如何相互作用,因为它们都是影响细胞中多个活动的巨大途径,但这项工作提供了好方向。”

研究的下一步包括服用诸如Afuresertib之类的药物并在脆弱X的X确定团队是否发现了什么(AKT下降,NMD下降)也发生在活生物体中。

钻探疾病机制

通过胰岛素刺激AKT或刺激行动。这项研究是第一个表明细胞外信号传导(例如在细胞外发生的事情,例如胰岛素的增加)改变了称为外显子连接复合物或EJC的标记的身份。由罗切斯特大学RNA生物学中心创始董事Lynne E. Maquat博士发现,EJC在满足某些条件时会促进NMD。Cho和Abshire表明AKT意外是构成EJC的蛋白质复合物的成员,这对于正常基因表达很重要。

“通过揭示一种新的机制,通过这种机制,Akt信号会改变NMD和基因表达,我们对疾病机制有更多的了解。我们对这种重要的信号传导途径的了解越多,我们就越能考虑抑制其超活动的目标,”罗切斯特大学医学院和牙科学院的生物化学与生物物理学教授兼洛厄尔·奥比森(J. Lowell Orbison)的通讯作者马克特(Maquat)说。“这增加了另一个方面,即当我们考虑药物时,我们如何理解诸如脆弱X和癌症等疾病中的失调途径。”

在研究中,该团队还详细介绍了他们开发的一种新工具,用于筛选抑制NMD的潜在药物,该药物在脆弱的X和许多癌症中被过度活化。


进一步探索

研究提供了有关脆弱X综合征的新见解

更多信息:Hana Cho等人,AKT构成了信号促进的替代外显子结构复合物,可调节废话介导的mRNA衰变,分子细胞(2022)。doi:10.1016/j.molcel.2022.05.013
期刊信息: 分子细胞

引用:早期研究表明,单一药物如何从2022年7月2日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-06-06-early-early-reveals-reveals-drug-impact-fragile中获取脆弱X(2022,6月28日)的影响。html
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