利用积极的白血病的弱点影响婴儿
生存已经大大提高儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)。但某种形式的,大多发生在婴儿仍然非常致命,生存率低于50%:b细胞急性淋巴细胞白血病与重组混合血统的白血病基因,或MLL b。
“这种类型的生物学白血病是非常独特的,”格兰特说罗,医学博士,博士,主治医生dana - farber波士顿的儿童癌症和血液疾病中心。“它可以切换从淋巴细胞谱系骨髓浸润神经系统。”
新工作罗,干细胞项目的成员和造血干细胞移植程序,可以打开窗户把这咄咄逼人,chemotherapy-resistant形式的b。
探索leukemia-initiating细胞
知道细胞自我更新的leukemia-initiating引发复发高风险b,罗和他的同事想要更好地理解它们的属性。他们用单细胞RNA基因测序,看看这些细胞被打开在不同的点,再加上移植实验研究细胞的增殖。这带来了几个关键的见解,最近发表在细胞的报道。
首先,leukemia-initiating细胞比预期的更丰富MLL b。其次,他们可能不仅摆脱不成熟,未分化的b细胞,但也更成熟的细胞群。第三,他们是两种类型。“我们发现了一个丰富的人口明显leukemia-initiating细胞,”罗说。“但这些细胞会改变状态。事实证明,他们可以调整代谢轮廓从干细胞状态到non-stem-cell状态,反之亦然。”
RNA分析显示两种不同的代谢状态:
- 一个活跃的、增殖和生长状态,通过氧化磷酸化的能源生产
- 一个安静、干细胞状态,低氧环境,能源生产通过糖酵解,可能反映一种潜伏的能力,类似于正常的造血干细胞。
细胞的变形能力这两个国家之间可以解释为什么他们如此努力的目标,以及为什么MLL-rearranged b是如此危险,罗说。
驯服高风险b侵略
最令人惊讶的发现是一个悖论:当活跃的研究人员尝试抑制白血病细胞增殖状态,这些细胞出现,相反结果发表在其他形式的白血病。
“许多成人白血病治疗尝试目标氧化磷酸化状态抑制增长,”罗说。“我们认为这个婴儿白血病会遵循相同的模式,但我们很惊讶,干预了相反的效果。整体扩散放缓,但通过迫使白血病细胞承担更静息状态,出现更多的干细胞样细胞,使白血病更咄咄逼人。”
相反,罗和他的同事们发现,针对leukemia-initiating细胞在安静状态下,通过抑制糖酵解和缺氧信号,抑制白血病。它迫使细胞回氧化磷酸化状态,但他们在这个过程中失去了leukemia-initiating属性。
“他们似乎不像干细胞,并没有leukemia-initiating属性似乎与复发有关,”罗说。“我们需要追求在这个婴儿白血病干细胞不同比我们成年人。”
一个对未来的议程
最终,这些见解可能导致新方法取下这艰难的癌症。缺氧,糖酵解状态是平躺的癌症,但它也是一个漏洞,提供了一个机会。
用于实体肿瘤的化疗药物之前,echinomycin,抑制低氧信号。罗和他的同事试过在小鼠体内移植与人类MLL-rearranged b。两周的echinomycin治疗白血病和贫化leukemia-initiating细胞增长速度放缓。
“我们知道如何剂量药物在儿童和其安全性配置文件,”罗说。“但我们的下一步是试图更好地理解leukemia-initiating细胞的属性,看看他们共享其他积极的白血病,并更好地理解如何目标。”
他的实验室也有兴趣做类似分析的其他形式的在年龄谱。
“希望我们能更好地理解启动细胞属性使用这种类型的方法,并确定新的漏洞,可以预测的基因或其他因素宣读的肿瘤。”
”这样的研究从罗博士的实验室提供深度洞察这种咄咄逼人的儿童白血病的生物学和可以帮助我们发展迫切需要新的治疗方法,”Scott Armstrong说,医学博士,副主任血液学/肿瘤学在波士顿dana - farber波士顿儿童、儿童。
