探索为什么有些癌症患者对免疫疗法没有反应

为什么每个癌症患者不对免疫疗法反应？这就是研究人员丹尼尔·佩珀（Daniel Peeper）希望回答的问题。他的研究小组试图鉴定在免疫疗法抗性中发挥作用的基因。在今天的封面出版物中细胞报告药物，他们描述了这种耐药性背后的一个重要因素，以及一种对抗它的潜在方法。

“免疫疗法可以从人体自身的免疫系统中清除制动器，并触发它破坏瘤细胞。即使在患者中，结果也可能非常壮观侵略性肿瘤，“荷兰癌症研究所的小组负责人丹尼尔·佩珀（Daniel Peeper）解释说。不幸的是，许多肿瘤对免疫疗法的反应不佳。为什么这样做？我们可以解决这个问题吗？

抗治疗原因

“由于免疫疗法对某些患者来说非常出色，因此我们和世界各地的同事调查人员正在寻找使这些治疗更广泛适用和有效的方法。”对免疫疗法的抗癌性具有多种方式表现出来。“有些患者从一开始就对治疗的反应不佳。在另一些患者中，该疗法起初似乎是成功的，只是随着时间的流逝而失去影响。”

在不存在或低活性的重要免疫细胞的情况下可以找到抗药性的原因，这些细胞可能破坏癌细胞：T细胞。有些肿瘤似乎不包含任何T细胞，而另一些肿瘤包含很少活性的T细胞。后一个问题可能是由我们所谓的T细胞中所谓的“检查点”引起的，T细胞可以被相应的抑制剂有效地中和。但是，有些肿瘤也进行了自己的战斗，使它们对T细胞不敏感。“现在我们已经发现了这一机制，”佩珀说。

持续的问题

抗治疗是常见的现象癌症治疗。“不幸的是，这是我们很长一段时间以来一直熟悉的。“

因为治疗抗性Peeper预计免疫疗法也不例外。他回忆说：“那是大约十年前，当时发表了调查免疫疗法的第一批研究，显示出令人鼓舞的结果。”免疫疗法显然会改变游戏规则。尽管如此，他仍期望在抗药性方面遇到很多麻烦，并决定重新调整他的实验室来调查这个问题。

免疫学雷达

我们已经对我们的免疫系统如何保护我们免受癌症有一个体面的了解。我们体内的所有细胞都在不断显示我们健康的免疫系统。在此过程中，T细胞就像雷达一样：如果它们检测到细胞表面上的任何异常蛋白质片段（抗原），它们会破坏细胞。这些抗原表明特定细胞已被细菌或病毒感染，或者该细胞已转化为癌细胞。但是，这种巧妙的检测系统并不总是完美地工作。一个可能的原因是，肿瘤细胞不再在其表面上呈现抗原。免疫系统已经开发出一种方法：只要它们接收适当的信号，天然杀伤细胞（NK细胞）就可以破坏这些过失的肿瘤细胞。

遗传筛选

一些肿瘤细胞也设法绕过这种备用免疫雷达，从而使它们繁殖。来自Peepers Group，Zhengkui Zhang，Xiangjun Kong和Maarten Ligtenberg的三名博士后研究人员使用了全功能基因组的筛选，以了解为什么有时肿瘤细胞有时会抗拒T细胞和NK细胞销毁。“这是一种强大的高级技术，我们可以通过它有效研究我们的25,000个基因中的哪一个在此过程中起作用。”

基因家族

研究人员在其实验室中培养了肿瘤细胞，并使用CRISPR/CAS9技术一次关闭一个每个细胞的基因。然后，他们用T细胞或NK细胞处理了肿瘤细胞，以分析哪些基因涉及对免疫细胞的抗性。这发现了同一家庭的三个基因。Peeper说：“如果屏幕将我们带到整个基因家族，我们知道它们通常是真正的命中。确实，当我们关闭这些基因（包括RNF31）时，T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的破坏更加有效。”

旁观者效应

Peeper解释说：“值得庆幸的是，在日本的一个实验室已经开发了一种抑制RNF31的工具化合物。”“这有助于我们证明使用该抑制剂的治疗使细胞对免疫细胞更敏感。但是我们还发现了其他感兴趣的东西。如前所述，肿瘤通常通过停止在其细胞上呈现抗原来避免T细胞检测系统。表面。当我们制作出确实做到的肿瘤细胞的混合物，而没有呈现T细胞抗原的细胞（通常发生在肿瘤中），我们发现RNF31抑制作用也提高了T细胞的敏感性肿瘤细胞免疫细胞看不见。这种所谓的旁观者效应可能会扩大治疗的影响。”

不幸的是，该抑制剂没有患者使用所需的分子特征。如果要将其发展成为可用的药物，就像其他任何新药一样，必须进行测试，以确保它不会损害健康的细胞。Peeper说，他们“对这种特异性充满希望，因为RNF31抑制只有在附近有免疫细胞时才有效。但这肯定需要进一步的研究。”

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