DNA突变对发现的终身血细胞产生的影响

新的研究发现了基因突变如何劫持不同生命时期血细胞的产生。Wellcome Sanger研究所，剑桥干细胞研究所，EMBL的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的科学家展示了这些变化与衰老和年龄相关疾病（包括血液癌）的发展如何相关。

这项新研究今天发表在自然，代表第一次终身影响基因突变关于细胞生长动力学。

全部人类细胞在一生中获取其DNA的遗传变化，称为体细胞突变，特定子集的突变驾驶细胞繁殖。这在专业的血液形成细胞（称为血液干细胞）中很常见，并导致具有相同突变的细胞种群的生长，称为“克隆”。这个过程称为“克隆造血”，随着年龄的增长而变得无处不在，是患血癌和其他与年龄有关的疾病的危险因素。

为了了解克隆止血病的发展方式以及何时发展，如何受到衰老的影响以及与疾病的关系，研究人员追踪了来自385名55岁以上的385名个人的近700个血细胞克隆，这些克隆是撒丁岛的一部分纵向研究。参与者将定期的血液样本捐赠长达16年。

血液样品的DNA测序表明，在研究期间，92.4％的克隆以稳定的指数速率扩展。生长速率主要受每个克隆中突变基因的性质的影响。

在捕获克隆在后来的生活中的行为之后，该团队使用数学模型来推断他们在整个人类寿命中的增长模式。他们发现，克隆行为随着突变基因的身份而随着年龄而发生巨大变化。

首先，由突变驱动的克隆DNMT3A，在年轻人中迅速扩展，然后在老年人下降。其次，由突变驱动的克隆TET2一生中出现并均匀地成长，使它们变得比DNMT3A- 75岁以后的mutant克隆。最后，剪接基因中具有突变的克隆，U2AF1和SRSF2，仅在生活中只扩展，并展现出一些最快的增长。

这些依赖年龄的克隆行为反映了不同类型的血液癌的出现频率，并表明与快速克隆生长相关的突变更可能导致恶性肿瘤。

该研究的首席研究员Margarete Fabre博士和博士学位。惠康桑格学院（Wellcome Sanger Institute）和剑桥大学的学生说：“我们的发现揭示了我们一生中获得的遗传变化如何劫持血液形成，正常血干细胞竞争具有白细胞前突变的细胞。理解为什么在青年中占有某些突变，而在老年则有些突变可以帮助我们找到维持血细胞健康和多样性的方法。”

该研究的共同学位作者Moritz Gerstung博士来自EMBL的欧洲生物信息学研究所和德国癌症研究中心（DKFZ）。这些数据在我们的血液中的未来。这些数据表明，血液克隆的动态在几年内是可以预见的，但也强调，它们在一生中以我们尚不理解的方式改变了。”

该研究的共同副作用乔治·瓦西洛（George Vassiliou）教授曾是惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute），现在是剑桥大学的惠康-MRC剑桥干细胞研究所和剑桥大学医院的血液学医学教授，他说：工作揭示了我们血细胞DNA的增长年龄与突变之间的惊人相互作用，随着不同年龄在不同年龄的不同突变的细胞的扩展而发挥的作用。值得注意的是，这些变化导致了不同类型血液不同年龄段的癌症，并且有不同的进展风险。有了这种新的理解，研究人员可以开始开发方法和治疗方法，以阻止血癌在轨道上。”

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