研究人员发现了新的杀死白血病的化合物
来自莱斯大学和德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现了一种潜在的新药，可以与其他药物协同作用，对白血病进行致命的双重打击。
这些潜在的药物距离测试仍需数年时间癌症患者但最近发表在该杂志上的一项研究白血病强调了它们的前景和导致它们被发现的创新方法。
在之前的研究中，Rice生物化学家Natasha Kirienko和MD Anderson的医学科学家Marina Konopleva的研究小组筛选了大约45000个小分子化合物，以找到一些靶向线粒体的化合物。在这项新研究中，他们选择了8种最有前途的化合物，为每种化合物识别出5到30种密切相关的类似物，并进行了数万次测试，以系统地确定每种类似物的毒性白血病细胞无论是单独服用，还是与现有的化疗药物如阿霉素联合使用。
“最大的挑战之一是建立对癌细胞和癌症细胞进行测试的最佳条件和剂量健康的细胞该研究的第一作者Svetlana Panina说。她是德克萨斯大学奥斯汀分校的研究员，在赖斯大学攻读博士后期间进行了这项研究。“我们之前发表的细胞毒性试验的结果是有帮助的，但对这些小分子化合物知之甚少。它们在其他研究中都没有被彻底描述过，我们必须从头开始确定使用多少，它们在细胞中有什么作用，所有的一切。所有的剂量和治疗条件都必须通过多次初步实验来调整。”
在之前的工作中，基里连科的实验室已经展示了八种化合物针对细胞内称为线粒体的能量产生机制。每分钟都有数十到数千个线粒体在每个活细胞中工作，就像所有机器一样，它们会随着使用而磨损。这八种化合物可诱导线粒体自噬，细胞通过这种例行的家务工作，使过了巅峰期的线粒体退役并回收。
在极度紧张的情况下，细胞可以暂时放弃自噬以获得紧急能量。癌症以劫持这类程序来促进病理性生长而臭名昭著。例如，先前的研究表明，白血病细胞的线粒体受损程度远高于健康细胞，而且对线粒体损伤也比健康细胞更敏感。
Kirienko和Konopleva推断，诱导线粒体分裂的药物可能会削弱白血病细胞，使它们更容易受到化疗的影响。
“我们假设，如果它们激活了自噬，它们可能对白血病细胞特别有毒性，”Kirienko说，他是这项新研究的通讯作者。“事实上，我们发现8种小分子化合物中的6种对白血病细胞是致命的。然后我们想更深入地研究它们。所以我们研究了密切相关的分子，我们研究了它们的组合。”
当两种或两种以上的药物联合使用时，研究人员也可以单独给药，并比较每种方案的有效性。
“有一个叫做协同系数的数字，可以量化药物之间的相互作用，”Kirienko说。“如果系数为负，则药物是拮抗的，相互作用。零表示没有影响，正数表示积极的相互作用。超过10个就被认为是协同效应。”
例如，Kirienko说，目前一种治疗白血病的处方药组合——阿霉素和阿糖胞苷——协同系数为13。该团队的实验表明，几种诱导自噬的化合物与阿霉素的协同作用显著增强。协同效应最强的化合物PS127B的系数为29。
基里连科说:“协同作用的意义在于，在特定的浓度或剂量下，单一药物不会致人死亡。”“健康细胞或癌细胞不会死亡。但同时使用相同浓度的药物可以杀死相当数量的癌细胞，但仍然不会影响健康细胞。”
研究小组首先测试了其诱导自噬的化合物及其组合的毒性急性髓系白血病(AML)细胞是最常见的疾病诊断形式。然后他们测试了六种最有效的抗其他形式白血病的aml杀伤化合物，发现其中五种也能有效杀伤急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞和慢性粒细胞白血病(CML)细胞。对照研究发现，所有诱导自噬的药物对健康细胞的伤害都要小得多。
在他们最后的实验中，研究人员测试了最有效的线粒体靶向化合物之一PS127E，使用了一种称为患者来源异种移植(PDX)模型的前沿技术。在PDX中，也被称为“老鼠临床试验”，老鼠被植入癌症细胞从一个白血病病人。一旦细胞生长，老鼠就会暴露在一种药物或者联合使用药物作为治疗效果的“比细胞更近”测试。对其中一种化合物PS127E的PDX测试表明，它能有效杀死小鼠体内的AML细胞。
“尽管这是非常有希望的，但我们距离在临床使用的新疗法还有一段距离，”Kirienko说。“我们还有很多东西要发现。例如，我们需要更好地了解药物是如何在细胞中起作用的。我们需要改进我们认为最好的剂量，也许最重要的是，我们需要对各种AML癌症进行测试。AML有很多变体，我们需要知道哪些患者最有可能从这种治疗中受益，哪些没有。只有在我们完成这项可能需要几年时间的工作之后，我们才能开始在人体上进行测试。”
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