研究人员发现了将基因组“暗物质”突变与癌症联系起来的机制
多年来，人类基因组被视为一本关于生命的书，其中雄辩而简洁的部分夹杂着大量的胡言乱语。字迹清晰的部分包含了制造细胞蛋白质的代码;占整个基因组约90%的其他区域被认为是“垃圾DNA”，没有明显的用途。
研究告诉科学家们事实并非如此。许多非编码片段远非无用的填充物，而是在调节基因活性方面发挥关键作用——根据需要增加或减少基因活性。对于癌症科学家来说，这也提出了他们自己的问题:如果编码区域的突变导致细胞产生有缺陷的蛋白质，那么非编码区域的突变会产生什么影响?在基因组的腹地——没有基因的地方，突变是如何发生的基因-导致癌症?
考虑到非编码区域涉及基因调控在美国，研究人员自然地假设，这些区域的突变会造成严重破坏基因活性以有利于癌症的方式。然而，一项又一项研究发现，情况通常并非如此，这使得非编码突变的生物学影响成为一个谜。
想在本地
在杂志上的一篇新论文中自然遗传学，丹娜-法伯的调查人员提供了答案。他们这样做是通过科学上的局部思维——将他们的研究范围缩小到发生非编码突变的特定DNA。他们发现，在被检测的绝大多数病例中，这种突变具有表观遗传效应——也就是说，它们改变了这些位置的DNA包裹的紧密程度。这反过来又会影响这些位点与DNA其他部分或某些蛋白质结合的开放程度，所有这些都能影响与癌症有关的基因的活性。
这一发现首次揭示了非编码突变可以影响的普遍生物学机制癌症的风险．它还为通过破坏这种机制来降低高危人群患某些癌症的可能性的治疗开辟了道路。
“研究已经确定了基因组中大量的突变可能与癌症有关，”达纳-法伯、伊莱和埃德·l·布罗德研究所和布里格姆妇女医院的亚历山大·古谢夫博士说，他与达纳-法伯的丹尼斯·格里辛博士共同撰写了这篇论文。“挑战在于理解这些变异增加癌症风险的生物学原理。我们的研究揭示了这种生物学的重要组成部分。”
突变会改变表达吗?
为了确定增加一个人患癌症风险的遗传或种系突变，研究人员进行了所谓的全基因组关联研究，或者GWASs。在这些研究中，研究人员收集了数万或数十万人的血液样本，并扫描他们的基因组，寻找癌症患者比非癌症患者更常见的突变或其他变异。
这样的测试已经产生了数千个这样的突变，但其中只有一小部分是在编码基因组的部分，相对容易与癌症联系起来。乳腺癌就是一个例子。Gusev说:“已经确定了300多种与疾病风险增加有关的突变。”“其中只有不到10%是在基因中。其余的位于沙漠地区，目前还不清楚它们是如何影响疾病风险的。”
为了建立这种联系，研究人员收集了两组数据:一组是显示特定类型癌症突变的GWAS数据;第二，该癌症类型的另一种基因组特征的数据——例如某些基因的异常高或低活性水平。通过寻找这些数据集之间的重叠区域，在一个被称为共定位的过程中，研究人员可以确定突变是否与这些基因活性的上升或下降相对应。如果这种关系存在，它将有助于解释非编码突变如何导致癌症。
然而，尽管在这类研究中投入了大量资金，共地研究却很少发现这样的对应关系。Gusev说:“GWASs鉴定的大量突变被发现根本没有共定位基因。”“在大多数情况下，与癌症风险相关的非编码突变与公开数据集中记录的基因表达(活动)变化并不重叠。”
离家更近的地方
由于这条路线看起来越来越没有启发性，古谢夫和格里辛尝试了另一种更基本的方法。他们没有从非编码突变可能影响基因表达这一前提出发，而是问它们是如何改变它们的家庭环境的——它们是否影响了附近DNA的盘绕。
Gusev说:“我们假设，如果你观察这些突变对局部表观遗传学的影响——具体来说，是它们导致附近的DNA缠绕得更紧还是更松——我们就能够检测到在基于表达的研究中不明显的变化。”
他们的推理是:“如果一个突变对疾病有影响，那么这种影响很可能在基因表达水平上难以捕捉，但在局部表观遗传学水平上可能不会太微妙，即在突变周围发生了什么，”Gusev说。
这就像之前的研究试图了解加州的丛林火灾如何影响科罗拉多州的天气一样，而Gusev和Grishin想要了解它对火灾开始的山坡的影响。
为了做到这一点，他们进行了一种不同类型的叠加研究。他们收集了与癌症相关突变的GWAS数据和7种常见癌症的表观遗传变化数据，并检查了它们是否相交以及在哪里相交。
这一结果与同地研究的结果形成了鲜明的对比。Gusev说:“我们发现，尽管大多数非编码突变对基因表达没有影响，但它们中的大多数确实对局部表观遗传调控有影响。”“对于绝大多数癌症风险突变如何与癌症潜在相关，我们现在有了一个基本的生物学解释，而以前还不知道这种机制。”
利用这种方法，研究人员创建了一个突变数据库，现在可以通过已知的生物机制将这些突变与癌症风险联系起来。该数据库可以作为药物研究的起点，通过针对这种机制，可以降低个人患某些癌症的风险。
“例如，如果我们知道某种转录因子(一种参与基因开关的蛋白质)与这些癌症相关的一种结合突变在美国，我们或许能够开发出针对这种因素的药物，从而降低出生时携带这种突变的人感染疾病的可能性癌症Gusev说。
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