研究人员发现了导致前列腺癌耐药的机制
前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。由于早期发现和雄激素剥夺疗法的治疗，许多患者可以活得很长。然而，尽管这种疗法有很多好处，但几乎所有患者最终都会产生耐药性和复发性疾病。在一篇新文章中发表科学转化医学莫菲特癌症中心的研究人员揭示了一种机制，通过对雄激素受体蛋白的分子修饰，前列腺癌细胞变得具有耐药性，并确定了一种潜在的治疗方法，可以克服这种耐药性。
雄激素剥夺疗法几十年来一直是前列腺癌治疗的主流。这种疗法的目标是通过针对雄激素受体信号的手术或医学方法降低刺激前列腺癌细胞生长的雄激素水平。雄激素剥夺疗法极大地提高了生存率，但几乎总是导致一种叫做去势抵抗性前列腺癌的复发性疾病。科学家们发现，耐药性主要是由于雄激素受体信号通过不同的机制重新激活，他们开发了新的药物，如enzalutamide和abiraterone，以克服这种耐药性。不幸的是，患者最终也会在相对较短的时间内对这些药物产生耐药性。已经确定了对这些新一代药物的几种耐药机制，但这些修改并不存在于所有患者中，这表明存在其他耐药机制。
Moffitt研究小组与圣路易斯华盛顿大学的科学家合作，希望确定前列腺癌患者对enzalutamide和abiraterone的替代耐药机制。他们进行了一系列实验室实验，重点研究雄激素受体的分子修饰及其与其他蛋白质和DNA的相互作用。他们发现雄激素受体在两个不同的部位发生化学修饰。首先，一种名为ACK1的蛋白质将一个磷酸基添加到雄激素受体蛋白质上。这种化学修饰允许进行第二次修饰，在此过程中加入一个乙酰基化学基团。这种修饰发生在雄激素受体的一个位置上，使其变得活跃，即使在enzalutamide存在的情况下。这些联合事件导致了一个正反馈循环，在此期间雄激素受体进一步增加自身以及ACK1蛋白的水平。
研究人员在小鼠实验中证实了这些分子修饰的重要性。他们证明，用moffitt设计的ACK1抑制剂(R)-9b治疗enzalutamide/abiraterone耐药的小鼠前列腺肿瘤，该抑制剂针对ACK1抑制肿瘤生长，并降低ACK1、雄激素受体和其他由雄激素受体调节的关键基因的表达水平。重要的是，研究人员还表明，ACK1的表达水平和修饰雄激素前列腺癌患者组织样本中受体含量高于正常水平前列腺癌在整个癌症发展过程中，它们的表达都在增加。
“这些综合观察表明了这些因素的重要性雄性激素受体修饰事件和蛋白质相互作用对发育的影响去势抵抗性前列腺癌研究报告的合著者、药物研发部门的高级成员尼古拉斯·劳伦斯博士说。
“确定了一种ACK1激酶抑制剂，它有能力阻止这两种修饰，以及ACK1抑制剂尚未发展到这一事实临床试验这些数据可能为复发性去势抵抗开辟一种新的治疗方式前列腺癌研究合著者、化学生物学科学主任哈什尼·劳伦斯博士补充道。
Drs。尼古拉斯和哈什尼·劳伦斯都是药物化学家，是(R)-9b的发明者。
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