科学家们在大鼠身上发现了与冲动寻找可卡因有关的新的大脑机制
研究人员发现，在有冲动行为的大鼠模型中，阻断外侧颞叶(LHb)中某些乙酰胆碱受体(LHb是大脑中平衡奖赏和厌恶的区域)，会让它更难拒绝寻找可卡因。这些发现确定了这些受体的新作用，可能代表了可卡因使用障碍治疗发展的未来目标。目前还没有被批准的治疗可卡因使用障碍的药物。
发表在神经科学杂志在美国，这项研究得到了美国国立卫生研究院下属的国家药物滥用研究所(NIDA)的支持。2020年，超过4.1万人死于吸毒过量包括兴奋剂，包括可卡因和冰毒。开发安全有效的药物来帮助治疗可卡因和其他兴奋剂成瘾，对于扩大寻求治疗的人的选择并帮助维持康复至关重要。
这一发现为研究人员提供了一个新的、具体的目标，以解决一个长期难以捉摸的问题——开发治疗方法可卡因成瘾NIDA主任诺拉·沃尔科夫博士说“正如我们在治疗阿片类药物使用障碍的药物中所看到的，将这种工具添加到临床护理中可以挽救过量用药的生命，并极大地改善健康和生活质量。”
成瘾科学研究人员特别感兴趣的是LHb作为未来治疗发展的目标，因为它的位置是两者之间的接口大脑区域参与推理和其他高级思维过程，以及那些中介情绪和奖励因素，已知与物质使用障碍和重度抑郁症有关。例如，这些区域参与调节行为，比如在确定奖励不是“有益的”时放弃奖励。
在先前工作的基础上，建立了LHb和乙酰胆碱受体信号在冲动可卡因寻求中的重要性，本研究进一步定义了LHb神经元调节这种行为的细胞机制。研究人员在大鼠身上使用了一种被称为Go/NoGo模型的行为范式。在这个模型中，老鼠被训练为自我服用可卡因，通过按压杠杆来注射毒品。接下来是Go/NoGo任务的特定训练，在亮灯(Go)时可以获得可卡因，但在关灯(NoGo)时则不能。当没有可卡因时，动物们很快就学会了停止反应。
然后，研究人员对LHb进行了化学操作，以评估其对大鼠抑制可卡因反应能力的影响。他们发现，通过阻断一种被称为M的特定类型的毒蕈碱乙酰胆碱受体，对可卡因的反应抑制被削弱2r，用一种叫做AFDX-116的实验性药物，而不是一种叫做pirenzepine的药物，这种药物可以阻断其他被称为M的毒蕈碱乙酰胆碱受体1因此，当M2Rs在LHb中被阻断，即使没有可卡因，啮齿动物也不能停止对可卡因的反应(“NoGo”情况)，尽管进行了训练。这表明LHb M2R功能可能代表治疗冲动性药物寻求和物质使用障碍的潜在目标。
研究人员还研究了M2Rs通过测量这些神经元对乙酰胆碱类药物反应时电活动的变化来改变LHb神经元的活动。虽然这些药物减少了对LHb神经元的兴奋性和抑制性输入，但抑制作用却有净增加，这可能解释了乙酰胆碱限制冲动可卡因寻求的能力。
“LHb就像前脑的理性思维和中脑产生的多巴胺和血清素等神经递质的调节之间的接口，这些神经递质在调节决策过程和情绪方面很重要，”NIDA计算与系统神经科学分支电生理学研究部主任卡尔·卢皮卡博士说。“虽然这项研究的直接结果与可卡因寻求有关，但它也对冲动有更大的影响，因为它与其他药物有关，也与强迫症等精神疾病有关。我们未来的研究将探索LHb活动与与其他药物(如大麻)和阿片类药物(如海洛因)相关的冲动行为之间的关系。”
虽然针对的是M2Rs是有希望的，但也有挑战，因为毒蕈碱乙酰胆碱系统涉及到从调节心率，影响晕动病和控制血管舒张等各个方面。这些受体也分布在全身，包括大脑的许多其他区域。需要进一步的研究来开发针对M的方法2Rs在LHb中没有引起一连串的副作用，作为第一步，这些研究人员现在正试图确定LHb中释放的乙酰胆碱在大脑中的何处起源。
