科学家破译了重症COVID-19患者粘液状痰的危险

斯坦福大学的科学家发现，COVID-19患者致命的浓稠痰液背后有三种长而细的物质，这些患者需要借助机器帮助呼吸。其中一种物质可能特别适合用很久以前为另一目的发明的药物进行治疗。它也可能在长时间COVID中发挥作用。

传染病、微生物学和免疫学副教授Paul Bollyky医学博士说，他们的研究是第一次深入分析COVID-19重症患者肺部痰液的组成、黏度和免疫特征。

痰，也被称为痰，是新冠肺炎不容忽视的问题。

Bollyky说:“厚厚的、粘稠的呼吸道分泌物是严重COVID-19的核心。”“但是，尽管数以万计的研究分析了COVID-19患者的血液样本，人们却很少关注COVID-19重症患者的痰样本，尤其是因为它们很难获得。”

该研究于6月22日在网上发表江森自控的洞察力在美国，一个由肺科医生、材料科学家和传染病专家组成的团队在COVID-19患者的痰液中发现了三种纠缠在一起的物质，这些患者的病情严重到需要插管和进行机械通气。这些缠结将患者的痰变成坚硬的东西，很难咳出，不利于肺部的氧气交换，容易引发炎症——以及随之而来的液体积聚。

Bollyky与Carlos Milla医学博士，儿科肺医学教授共同担任该研究的高级作者;安吉拉·罗杰斯，医学博士，肺部和重症监护副教授;化学工程和材料科学与工程教授Andrew Spakowitz博士;以及材料科学和工程教授、格巴莱先进材料实验室主任萨拉·海尔霍恩博士。该研究的主要共同作者是前博士后Michael Kratochvil博士和Sally Demirdjian博士;以及基础生命研究科学家Gernot Kaber博士。

由Bollyky领导的一项独立临床试验最近发表在临床调查杂志为进一步开发一种可能打破僵局的药物扫清了道路。

痰厚意味着致命疾病

就像囊性纤维化在美国，严重的COVID-19的特征是痰——粘液、细胞碎片、各种免疫活性物质、盐等的混合物——非常粘稠，粘在肺里，而不是通过进化设计的方法清除:咳嗽。

波利基说，这些患者实际上是“淹没在自己的呼吸道分泌物中”，但这种积聚异常难以清除，导致了COVID-19臭名昭著的“干咳”。

为了收集COVID-19严重呼吸障碍患者进入重症监护室当天的痰液，斯坦福大学的研究人员从17名自愿患者的肺中吸出痰液，这些患者的气管刚刚插入了导管，但还没有连接到机械呼吸机。患者年龄从5岁到70岁不等。

Bollyky说:“我们分析了这些痰液，看看它是由什么组成的，为什么肺很难清除它，以及它如何影响免疫反应。”研究人员将这些患者的痰液与15名肺部健康状况良好的患者的痰液进行了比较，并与患有囊肿性纤维化等其他影响肺部疾病的患者的痰液进行了比较。在COVID-19患者的痰液中，他们发现三种聚合物的含量升高，这是小化学单位的长序列，像链链一样串在一起。

这三种物质都具有吸水性——它们像海绵一样吸水——并聚集成胶状缠结，损害氧气交换，使痰液变稠，以致于排出痰液是一个难以克服的挑战。

科学家们发现，导致COVID-19患者痰液病理厚度的三种聚合物质之一是DNA，即编码我们基因的遗传物质。Bollyky推测，COVID-19痰中游离DNA的高水平是死肺和免疫细胞破裂并溢出其内容物的结果。

在COVID-19严重患者中，第二种丰富的容易凝聚的聚合物是粘蛋白，一种糖装饰的蛋白质，是粘液中的决定性物质。但COVID-19重症患者痰液中的黏液蛋白水平变化很大。

这是COVID-19重症患者痰液中的第三种高容量成分——一种名为透明质酸的碳水化合物(糖分子链)，与健康对照组相比，它在COVID-19痰液中的含量上升了10倍——这让斯坦福大学的研究团队感到惊讶。

“我们在那里发现了大量的透明质酸，”Bollyky说。

透明质酸(也称为透明质酸)是由许多组织中的细胞制造的少量的，并作为结构元素分泌。在其他功能中，它帮助细胞在完整的组织中固定。透明质酸和胶原蛋白在我们的关节中形成衬垫，就像一对有弹性的海绵，在我们移动时防止骨头磨成一团。但它也会在受伤和感染的部位大量产生，引起我们免疫系统的注意，促进炎症。

如果最初的长序列透明质酸在冲突中被打碎成更小的碎片，这种促炎特性就会特别明显。在这种短透明质酸碎片大量存在的组织中——正如研究人员在COVID-19严重患者肺部的痰液中了解到的那样——免疫过度可能导致纤维化，形成疤痕组织。纤维化的肺反过来会导致慢性呼吸短促，这是长期COVID-19患者经常报告的症状。

Bollyky和他的同事们使用分解DNA和透明质酸的酶，证明每种酶都独立地降低了COVID-19患者痰样本的粘度。但出于安全考虑，不允许在患者身上测试dna降解酶。在任何情况下，酶不仅昂贵而且挑剔——如果它们要保持完整和活性，就必须非常小心地处理它们。

是否有一种更安全的小分子可以打击分解透明质酸的酶，透明质酸是导致COVID-19肺部粘稠堵塞的三种聚合物中最吸引人的药物靶点?答案可能是肯定的。

打破僵局

5月2日发表在The临床调查杂志描述了最近由Bollyky领导的一项临床试验，该试验是一种小分子药物，在实验室研究中被证明可以防止透明质酸的积累。这种名为4-甲基伞形花序酮(4-MU)的药物从未在人体中进行过这方面的试验。

4-MU在美国无法使用，半个世纪前在欧洲获得批准，在亚洲、非洲和中东广泛使用，但只用于治疗与COVID-19无关的疾病:它被用于对抗胆道痉挛(胆囊周期性收缩，将胆汁喷射到消化道，最终挤压结石时，胆道结石患者会经历的剧烈疼痛)。4-MU的安全记录非常好，而且因为专利过期，所以价格便宜。但它目前的配方并没有优化到能治疗慢性疾病。为了获得美国食品和药物管理局的批准，4-MU必须在美国完成一系列的临床试验。

Bollyky领导的一期临床试验表明，现有的4-MU配方在三种不同剂量下的耐受性良好，而且它还显著降低了参与者痰液中的透明质酸水平，这些参与者都是健康的，开始时循环透明质酸水平较低。FDA现已批准对该药物进行进一步的临床试验，用于治疗COVID-19、囊性纤维化和其他呼吸-分泌物相关疾病。

4-MU不是抗病毒药物。它不会与旨在降低病毒载量的药物竞争。但它可以通过减少患者伴随的、可能致命的肺窘迫来补充它们。博利基说，它还可能缓解COVID-19重症患者在病毒离开现场后持续存在的肺充血。这可以防止由于SARS-CoV-2感染而变得脆弱的肺部纤维化。

Bollyky说:“我们想看看它是否能对抗长时间的COVID。”

---

---