科学家防止抗癌T细胞“衰竭”
当连续几个月面对一个强大的敌人时，免疫系统的T细胞开始疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染，随着时间的推移，它们的效果会下降，科学家将这种现象称为“T细胞衰竭”。现在，格莱斯顿研究所和斯坦福大学的研究人员已经揭示了在耗尽的T细胞中被翻转的基因开关。在这个过程中，他们发现了如何防止这种免疫衰竭——这是改进基于免疫的癌症治疗的重要一步。
“令人兴奋的是，这些结果为我们提供了提高T细胞能力的潜在途径细胞保持长期对抗癌症细胞亚历克斯·马森医学博士说，他是格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的主任，也是发表在《柳叶刀》上的这项新研究的作者之一癌症细胞．
“癌症免疫疗法已经改变了一部分癌症患者;但现实是，在大多数情况下，它们目前不起作用，通常是因为T细胞衰竭，”斯坦福大学医学院病理学系助理教授、格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的核心成员、医学博士Ansuman Satpathy说。“我们的工作有可能改变这种情况。”
是什么让T细胞疲劳?
在人类免疫系统中发现的T细胞是识别、攻击和指挥对抗外来细胞和分子的前线士兵。它们通过表面上独特的受体识别对手——从病原体到癌症。当一个分子与其中一个T细胞受体结合时，它会激活T细胞，开始产生各种免疫分子。然而，科学家们早就知道，这种反应会随着时间的推移而减弱。当T细胞受体被持续激活数周或数月时，细胞产生的免疫分子逐渐减少，破坏癌症或病原体的效果也会降低。
在这项新研究中，Satpathy和他的合作者——包括加州大学旧金山分校(UCSF)的医学博士、格莱斯顿-UCSF基因组免疫学研究所的核心成员Julia Carnevale;Santosh Vardhana，医学博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家;和斯坦福医学院的儿科和医学教授Crystal Mackall博士着手更好地描述在bob电竞这种转变过程中发生了什么。
斯坦福大学研究生Julia Belk是这篇新论文的第一作者，她开发了一个T细胞衰竭的模型，可以用来研究分离的T细胞免疫细胞在一个盘子里。她表明，不断激活分离T细胞的受体，很好地模拟了人类癌症附近发生的情况。
然后，该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑来改变细胞中的数万个基因——一次一个。他们测试了在不断激活T细胞受体后，哪些T细胞表现出比正常情况下更多或更少的衰竭。这让研究人员确定哪些基因在触发T细胞衰竭中最重要。
Belk说:“这是第一次对涉及T细胞衰竭的基因进行全基因组筛选。”“一个典型的方法是一次研究一个或两个基因，但我们的策略使我们能够一次系统地测试基因组中的每个基因。”
锁定主开关
长期以来，研究人员一直认为T细胞衰竭可能是由少数基因驱动的，这些基因在慢性受体激活后最终永久开启或关闭。但近年来，对衰竭T细胞的研究开始暗示，这些细胞经历了更大的重组，成千上万的基因被打开或关闭。
Satpathy小组发现的与T细胞衰竭有关的基因有助于支持这一观点;最关键的基因是表观遗传调节基因，它能重塑DNA的物理结构，从而同时开启或关闭数百个基因。这些发现有助于解释耗尽的T细胞与其他功能状态的T细胞是如何完全不同的。
研究人员对筛选中确定的表观遗传调控因子进行了详细分析，以了解它们之间的相互作用，并锁定了几个特别重要的基因。然后，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术进一步研究阻断T细胞中单个基因的影响，这些T细胞被送入活小鼠体内。
他们发现，在患有肿瘤的小鼠中，仅在15天后，阻断Arid1a基因就会导致T细胞水平升高，肿瘤变小。此外，在一个分子水平上这些小鼠的T细胞更接近于健康、持久的免疫细胞，而不是衰竭、不那么活跃的T细胞。
通往治疗学的道路
研究人员表示，需要做更多的工作来更好地了解改变Arid1a等表观遗传因素对人类的影响癌症．但他们的研究结果表明，改变这些基因或某些基因基因这可能会提高现有免疫疗法的有效性。
马森说:“这项研究为我们提供了多种不同的目标，试图帮助T细胞避免疲惫，从而改善免疫疗法。”
他补充说，这些发现还可以为帮助免疫系统抵御慢性病毒感染的治疗方法的开发提供信息。
