2022年6月9日

科学家发现糖尿病的代际“记忆”机制

浙江大学

对症治疗是过去治疗慢性疾病的常用方法。例如，糖尿病的治疗是通过控制血糖的升高，用胰岛素缓解各种糖尿病引起的并发症。然而，如何预防糖尿病一直是科学界和医学界的难题，如何发现疾病的起源并进行早期干预已成为全球研究的热点。

近日，浙江大学医学院附属女子医院黄鹤峰教授领导的团队和中国科学院分子细胞科学卓越研究中心徐国良教授领导的团队发现了糖尿病代际遗传的新机制。他们的研究表明，卵母细胞发育的环境敏感窗口使下一代易患葡萄糖耐受不良。这些研究结果发表在5月18日的《科学》杂志上自然．

黄鹤峰教授是一位著名的妇产科医生，他对母亲对孩子的潜在影响很感兴趣。为此，她带领团队开展了由母体不利环境因素导致成年后代疾病的研究。研究小组发现，暴露在高葡萄糖/雄激素环境中可能会引发糖尿病的代际或跨代遗传慢性疾病通过改变子宫内胚胎/胎儿的DNA甲基化谱或影响精子/卵子的表观遗传修饰。黄教授通过临床研究和动物模型得出结论，糖尿病和高血压等慢性疾病可能是发育起源，因此率先提出了“配子表观遗传”假说。然而，这一假设仍未得到证实。

为了证实这一假设，黄教授的团队开始关注以下问题:孕前母体环境因素是否会影响后代的健康?母体高血糖是否会通过卵母细胞增加慢性疾病的风险?

为了解决这些问题，研究小组建立了一只雌性高血糖小鼠模型。为了排除高血糖对胚胎学和胎儿发育的持续影响，他们巧妙地去除受影响的卵母细胞进行体外受精，并将胚胎移植到健康的培养小鼠体内以产生后代。代谢测量显示，他们的后代表现出糖耐量受损，这表明受不利高血糖环境影响的卵母细胞增加了慢性疾病的易感性。因此，这一发现支持了黄教授的假设。

面对这一重大发现，研究小组开始思考增加后代患糖尿病易感性的“罪魁祸首”是什么。经过一系列复杂的实验，他们发现了关键的tet甲基胞嘧啶双加氧酶3 (TET3)，并提出了通过TET3不足导致后代慢性疾病的调节途径。

黄鹤峰教授和徐国良教授的联合研究证实，高血糖雌性小鼠的高糖环境导致卵母细胞中TET3蛋白剂量不足，从而导致TET3在受精卵中重编程能力差，最终“去甲基化不足”或“高甲基化”。

TET3如何增加后代患糖尿病的易感性?葡萄糖激酶基因(glucokinase gene, GCK)是最重要的调控蛋白之一胰岛素分泌．在受精卵的复制和分裂过程中，与胰岛素分泌相关的基因(包括GCK)的高甲基化，触发了TET3未被充分挖掘的潜能。这种TET3功能不全持续到成年后代．GCK等基因的高甲基化和低表达导致胰岛素分泌不足，降低血糖的能力下降，随着年龄的增长，易患糖尿病。