科学家确定学习和记忆背后的分子机制

阿尔茨海默氏病（AD）患者的大脑中的神经调节剂乙酰胆碱（ACH）水平较低。Donepezil是一种AD药物，可提高脑ACH水平并改善与AD相关的学习缺陷。现在，研究人员已经确定了细胞内信号级联，通过该级联调节厌恶性学习，这是AD药物的主要初步测试。研究人员还发现，多奈旋齐尔激活该信号级联以调节厌恶性学习。这些发现表明信号级联作为药物靶标的潜力。

乙酰胆碱（ACH）是一种神经调节剂，在厌恶学习中起着核心作用，可调节可使气味，味觉或触觉。这些学习功能在位于脑纹状体/核振隔（NAC）中的称为D2受体表达培养基神经元（D2R-MSN）的细胞中发挥作用。在厌恶学习经历期间，NAC的ACH水平升高。先前的研究表明，ACH通过称为毒蕈碱受体M1（M1R）的受体作用于D2R-MSN，这又激活了称为蛋白激酶C（PKC）的下游信号分子。但是，到目前为止，ACH通过影响厌恶学习的确切细胞内信号传导机制尚不清楚，这限制了直接靶向ACH细胞内信号传导的AD治疗策略的发展。

最近，在一项发表的新研究中分子精神病学，富士卫生大学Kaibuchi实验室（FHU）的Kozo Kaibuchi教授的研究人员阐明了ACH的学习和记忆的分子机制。“这是自AD的胆碱能假设建立以来的45年以来，这是第一次实现。我们的研究还使我们了解了多奈哌齐的细胞内机制及其对学习和记忆的影响。这一令人兴奋的发现为新的发现打开了新的门。该研究的主要作者Yukie Yamahashi助理教授解释说，AD的治疗策略。

分子信号传导级联反应是通过称为磷酸化的过程促进的，该过程涉及细胞内激酶在某些底物分子中添加磷酸基团。为了研究磷酸化，研究小组采用了一种称为激酶的技术，该技术由研究的作者Kaibuchi教授Kaibuchi教授开发。

研究小组确认ACH与MICE纹状体/NAC切片的M1R结合后，在监测磷酸化事件后，ACH在刺激PKC中的作用。随后，进行了磷酸蛋白质组学ANAYLSI，产生了116个PKC底物候选物，包括“β-Pix”，即称为“ Small GTPase RAC”的蛋白质的激活剂。

“我们发现PKC磷酸化和激活的β铅在ACH的下游，进而激活了一种称为PAK的激酶，称为RAC的下游靶标。然后我们检查了已鉴定的ACH-M1R-PKC-RAC-β-pix-的参与。Yamahashi博士说：“ PAK级联在厌恶学习和厌恶记忆中使用小鼠中的被动回避测试。”最后，研究人员还发现，多奈代兹（Donepezil）激活级联反应以增强厌恶性学习。Yamahashi博士说：“这项研究构成了调节学习和记忆的多奈替齐尔的细胞内机制的第一个证据。”

他们的发现与Kaibuchi教授实验室的最新研究相关联神经化学杂志。该研究的第一作者，奥马尔·法鲁克（Omar Faruk）博士，已获得国际神经化学学会（ISN）的Mark A. Smith奖。该研究表明，“电压门控钾通道KCNQ2”的参与 - 在上述磷酸蛋白质组学分析中被确定为另一个PKC底物候选者 - 在厌恶性学习中。实际上，PKC直接在苏氨酸217处磷酸化KCNQ2，先前报道的磷酸化位点可能会参与调节其通道活性。此外，多奈哌齐的给药还增强了NAC中的磷酸化事件。

该团队的发现直接表明，信号级联M1R-PKC-β-Pix-Pak参与了识别记忆和关联学习。这是非常重要的，因为级联本身为筛查正在开发的广告药物提供了一个平台。

“虽然我们仅专注于β-Pix并阐明M1R-PKC-PAK途径，但我们的磷蛋白质组学数据揭示了许多其他PKC底物（PRESYNAPTIC蛋白质和突触后的支架蛋白），仅在数据库中注册了几种，称为几种数据库酶相关的神经化神经相关的神经化神经相关的蛋白磷酸化信号（kanphos）（kanphos）（https://kanphos.neuroinf.jp/）。我们只看到冰山一角，并相信未来的研究可以产生其他大脑区域信号转导的新机制，” Yamahashi博士在其研究的未来前景方面说。

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