心力衰竭单细胞图谱提示可能的治疗靶点

来自麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)、哈佛大学(Harvard)和拜耳公司(Bayer)的精确心脏病学实验室(PCL)的科学家们绘制了心脏中各种细胞类型的详细地图，这些细胞类型涉及心脏衰竭的两种主要原因:扩张性和肥厚性心肌病(DCM和HCM)，这两种疾病都损害心脏的泵血能力。

该团队的研究结果发表在今天的自然提出了新的治疗方法可能针对的特定细胞类型和生物机制。在美国，心力衰竭是住院治疗最常见的原因之一。现有的药物是有限的，许多患者最终死于心脏衰竭．

为了创建他们的细胞图谱，研究人员使用了单核RNA测序(RNA-seq)，该测序揭示了单个细胞中哪些基因是活跃的以及处于什么水平。他们研究了心研究人员从晚期心力衰竭患者的组织中发现，DCM和HCM心脏细胞表达的基因与非衰竭心脏不同，但DCM和HCM患者的基因表达谱相似。一些心肌病患者也有一组独特的成纤维细胞，或结缔组织细胞，研究人员认为这可能导致心力衰竭的组织瘢痕，并可能成为未来治疗的目标。

这项研究建立在先前对健康人类心脏中的单个细胞进行分类的基础上，是与宾夕法尼亚大学医学教授和心力衰竭医生肯·马古利斯(Ken Margulies)团队密切合作的结果。绘制与不同形式心力衰竭相关的细胞图谱可以帮助研究人员识别标志物，从而区分疾病类型并预测临床结果。

“目前，无论病因如何，几乎所有形式的心力衰竭都采用类似的治疗方法，”该团队的负责人、布罗德研究所成员、马萨诸塞州总医院德莫拉斯心律失常中心主任、哈佛医学院教授帕特里克·埃利诺(Patrick Ellinor)说。“我们的目标是问，在患有疾病的人群中，健康和疾病之间是否存在不同的细胞群或基因表达?是的，我们发现在一些疾病患者身上发现了表明高活性心脏成纤维细胞的基因。”

拜耳和远大的科学家并肩工作，生成、分析和验证这项研究中的数据。学术界和制药行业是极其罕见的，”拜耳和Broad联合精确心脏病学实验室高级主任兼负责人卡拉·克拉滕霍夫说。“这张地图对心脏病学领域来说是一个惊人的资源。”

拜耳治疗区1主管Ulrich Nielsch补充说:“这是一项重要的科学贡献，有助于加深我们对疾病的理解，为心脏病学提供精准药物。”

一个细胞接一个细胞

以前的研究发现衰竭的心脏有独特的基因表达谱但这项工作只产生了整个心脏的单一基因指纹。相比之下，埃利诺的团队使用的是单核RNA-seq计算方法按细胞类型分离转录特征。这也使他们能够捕捉到在批量分析中可能被淹没的罕见细胞类型的信号。

在他们的研究中，科学家们观察了DCM和HCM，它们以不同的方式引起心力衰竭。在DCM中，左心室扩张，心室壁变薄，而在HCM中，心脏壁变硬变厚。令他们惊讶的是，研究人员发现尽管存在这些差异，但这些条件具有相同的转录指纹。随着进一步的研究，这一发现可以帮助医生更好地识别哪些形式和阶段的心力衰竭相似，哪些不相似，并相应地调整治疗方法。

埃利诺的团队还发现，在心肌病患者和健康患者之间，某些心脏细胞类型的丰度是不同的。与正常心脏相比，衰竭心脏的肌肉细胞更少，但成纤维细胞更多，这可能表明疤痕组织的存在。在这些成纤维细胞中，研究人员还在衰竭心脏中发现了一个独特的群体。布罗德的计算科学家、该研究的第一作者马克·查芬(Mark Chaffin)说:“让我们震惊的是，这些细胞的转录谱是多么具体。”“在心肌病患者的心脏中有数千个这样的核，而在正常心脏中几乎没有。”

利用CRISPR筛选，研究小组研究了将这种成纤维细胞与正常心脏成纤维细胞区分开来的关键基因的功能。他们发现，心脏成纤维细胞从休眠状态转变为活跃状态所必需的几个基因，在这种状态下，细胞形成疤痕组织，阻碍心脏泵血。查芬说，这些基因可能是未来治疗慢性瘢痕组织形成或纤维化的可能靶点。

在未来，研究人员希望找到一种方法，通过寻找某些类型的成纤维细胞或心脏中更高水平的瘢痕的迹象，在患者的早期阶段检测心力衰竭。为了实现这一目标，研究小组已经开始研究他们是否可以检测到血液中活化成纤维细胞的标记。

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