研究发现，成纤维细胞中的应激蛋白可能是未来抗癌药物的良好靶点

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项研究表明，在许多类型的肿瘤细胞中过度活跃的应激蛋白也在肿瘤支持细胞(称为成纤维细胞)中起着关键作用，并且可能是未来癌症治疗的一个很好的靶点。

研究人员的研究结果发表在自然细胞生物学在对胰腺癌和黑色素瘤小鼠模型的实验中发现，应激蛋白ATF4能使成纤维细胞得到支持肿瘤的生长通过促进形成肿瘤-为血管服务。研究人员发现，在成纤维细胞中删除ATF4会严重损害新的肿瘤支持血管的形成以及肿瘤的生长，而不会对小鼠造成重大伤害。

研究的资深作者Constantinos Koumenis博士说:“我们的研究结果表明，抑制ATF4可以对抗许多类型的癌症，我们现在正在积极追求这一策略。”他是宾夕法尼亚大学放射肿瘤学研究肿瘤学的Richard H. Chamberlain教授。“我们研究过的每一种肿瘤都上调了ATF4。”

该研究的第一作者是库梅尼斯实验室的高级研究员兼兼职助理教授扬尼斯·维尔吉纳迪斯博士，他完成了大部分实验。

ATF4是在细胞这是对氧气或营养缺乏等压力的广泛反应的一部分。它是数百个基因活动的主开关，帮助细胞在这些压力下生存。正如Koumenis的实验室和其他研究人员近年来所表明的那样，许多肿瘤类型依赖于这种与atf4相关的应激反应来生存，尽管它们的快速生长给自己带来了严重的压力。

研究人员通过转基因小鼠开始了这项新研究，这些小鼠的ATF4基因可以随时在全身范围内被删除。他们发现，如果在小鼠体内肿瘤开始生长之前甚至之后删除ATF4，肿瘤的生长及其向远处器官扩散的能力就会大大受损。然后，科学家们使用了一种强大且相对较新的技术，称为单细胞RNA测序，来检测ATF4缺失对所有小鼠的影响细胞类型并观察到对一种叫做癌症相关成纤维细胞(CAFs)的肿瘤支持细胞群有显著的影响。

成纤维细胞是几乎存在于所有器官中的支持细胞，可以产生关键的结构蛋白胶原蛋白，促进新血管的形成，通常有助于组织的修复和维护。许多肿瘤类型吸收附近的成纤维细胞，将它们切换到CAF模式，在这种模式下，它们主要支持肿瘤。然而，研究人员观察到，在缺乏atf4的小鼠中，CAFs通常缺乏通常的激活标记，并且在产生胶原蛋白和分泌促进新血管生长的分子方面存在缺陷。结果，小鼠肿瘤内的胶原蛋白和肿瘤供血血管水平大大降低，导致肿瘤细胞大量死亡。

当科学家仅在成纤维细胞中删除ATF4时，他们看到的肿瘤减缓效果几乎与全身ATF4缺失所观察到的效果一样强。当研究人员将正常的、含有ATF4的成纤维细胞添加到缺乏ATF4的小鼠中时，ATF4缺失的生长减缓效应在很大程度上被逆转。

Verginadis说:“这些发现表明，ATF4对肿瘤的支持在很大程度上是由CAFs介导的。”

强调他们的结果可能与人类癌症研究人员发现，在人类胰腺癌和黑色素瘤患者的肿瘤组织中，ATF4活性标志物和胶原蛋白生成标志物之间存在显著相关性。此外，在黑色素瘤病例中，较高的胶原蛋白生成与较差的预后相关。

研究人员希望靶向ATF4不会产生不可接受的副作用，因为在成年期删除该基因的小鼠只表现出适度和暂时的体重减轻和其他轻微异常。

“总的来说，ATF4似乎是一个有吸引力的癌症靶点，”Koumenis说。“抑制它的药物不仅会在肿瘤细胞中阻止它的促肿瘤作用，还会在癌症相关的成纤维细胞中阻止它的促肿瘤作用，所以它对肿瘤应该是双重打击。但我们离这个目标还有几年的时间。”

库梅尼斯的实验室目前正致力于开发ATF4的抑制剂，可以在进一步的动物研究中进行测试，并最终在人类癌症患者中进行测试。

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