UHRF1抑制类风湿关节炎中的病原体

类风湿关节炎（RA）的特征是滑膜的慢性炎症，最终导致关节破坏。表观遗传学改变（基因表达调节的机制没有DNA序列变化），例如低水平的DNA甲基化，是使RA状态恶化的因素之一。但是，改变发生的机制在很大程度上仍然未知。

在现在临床调查杂志研究，我们确定了一种表观遗传调节剂UHRF1，该调节剂在关节炎小鼠和RA患者的滑膜成纤维细胞（SF）中被显着上调。先前的研究表明，UHRF1是维持DNA甲基化的关键参与者，尽管RA的功能尚不清楚。为了了解关节炎的UHRF1功能，我们产生了具有SF特异性UHRF1条件敲除（CKO）的小鼠，并诱导了实验性关节炎。与窝窝对照相比，CKO小鼠表现出更严重的关节炎表型。

接下来，为了揭示SF中的UHRF1函数，使用从对照和CKO小鼠获得的SF进行RNA-SEQ和MBD-SEQ。转录组和甲基甲基的全基因组全基因组分析表明，在UHRF1缺陷型SF中，几种细胞因子的表达被上调，并伴有DNA甲基化特征降低。同样，在RA患者中，滑膜中的UHRF1表达与几个病原体呈负相关。这些数据表明，当SF中的UHRF1水平较低时，RA发病机理会加剧。

最后，我们评估了UHRF1稳定是否有助于改善关节炎发病机理。对稳定UHRF1蛋白的鉴定为候选化学化合物的对异烷定为关节炎模型老鼠。结果表明关节炎发病用异烷定治疗改善。同样，对ra-SF衍生的类器官的发育也被对异烷定抑制。

这项研究表明，在SF中用RA表示的UHRF1在抑制多种致病事件中具有保护作用关节炎，暗示靶向UHRF1可能是RA的治疗策略。