ADAR1突变如何导致自毁性炎症

一项新的研究表明，ADAR1基因的突变如何触发生化途径，产生损害发育中的大脑和身体其他部位的自身免疫反应。

ADAR基因含有制造免疫系统使用的蛋白质的指令。通常情况下，身体的免疫系统抵抗病原体、异物和癌症。当人体错误识别自己的RNA时，ADAR1基因产生的RNA编辑酶会介入，阻止异常的免疫激活。

ADAR1基因突变在北欧后裔中很常见。当个体中也存在第二种特定突变时，它们一起可能导致胚胎、胎儿或新生儿似乎过度积极地抵抗病毒感染，但没有致病病原体存在。在人类中，这种疾病被称为爱卡迪-古蒂耶氏综合征。

虽然大多数带有这种突变的婴儿没有症状，但严重的情况会导致认知障碍此外，还会对肾脏和肝脏等其他器官造成损害，这可能是致命的。虽然这两种疾病不被认为是相关的，但该综合征与另一种自身免疫性疾病系统性红斑狼疮有一些共同特征。

因为婴儿看起来像是在努力克服一种致命的病毒，但并没有检测到真正的感染，这种疾病似乎是在出生前或出生前不久感染的。

研究这种突变的免疫反应，除了增加关键知识以提高对这种毁灭性疾病的医学理解外，还可以为遗传和生化活动以及最终导致异常炎症的相互作用的某些方面提供更广泛的见解。

这项在小鼠模型上进行的研究结果发表在7月28日的《美国医学杂志》印刷版上自然．这项研究在华盛顿大学医学院安德鲁·奥伯斯特、丹尼尔·斯特森和拉姆·萨文的免疫学实验室进行。该组织由尼古拉斯·w·哈伯德、约书亚·m·埃姆斯和梅根·毛拉诺领导。

他们了解到点突变ADAR1基因某个特定区域的基因突变会导致一种被称为ZBP1的哺乳动物蛋白质的激活。这种蛋白可以触发程序化细胞死亡以及其他基因活动的编排，对假想的威胁做出戏剧性的反应。

科学家们发现，烧蚀ZBP1可以消除ADAR1突变的明显破坏作用，而不消除突变的潜在炎症程序。其中之一的损失基因参与细胞死亡也有一定的保护作用。然而，科学家们惊讶地发现，如果他们将它与其他几种与细胞死亡有关的酶一起删除，多次删除反而会使情况变得更糟。

这些发现表明我们体内的RNA细胞被ADAR1改变，当这没有正常发生时，结果是ZBP1的激活。出乎意料的是，该研究发现，这种ZBP1激活所导致的损伤与激活细胞死亡(之前描述的ZBP1的功能)无关。相反，他们的研究表明，ADAR1基因的突变允许ZBP1发出炎症反应的信号，使身体攻击自己的组织，即使没有病原体存在来鼓励战斗发生。

此外，本研究的结果还指出，caspase-8酶具有双重功能，既是程序性细胞死亡的代理人，也是ZBP1细胞死亡和炎症的抑制因子。

“事实上，caspase-8的存在和不存在都可能导致adar1突变小鼠的病理变化，”科学家在他们的论文中写道。他们认为，两种不同类型的程序性细胞自我毁灭，以及炎症信号的产生，可能都有作用。这些可能在不同程度上发生，取决于细胞和组织类型，在携带与所研究的自身免疫性疾病相关的两种基因的动物身上造成器官损伤。

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