当ASD与智力残疾一起发生时，两个顶级风险基因的聚合机制可能是原因
布法罗大学的科学家们发现了一种趋同机制，可能是导致自闭症谱系障碍/智力残疾(ASD/ID)的两个顶级遗传风险因素导致这些神经发育障碍的原因。
虽然ASD与ID不同，但相当大比例的ASD患者(约31%)也表现出ID。这两种情况在分子水平上都没有得到很好的理解。
“鉴于已知参与ASD/ID的大量基因，以及导致这种疾病的许多潜在机制，在分子水平上发现两个不同基因之间的共享过程是令人兴奋的，这可能是自闭症的基础。行为变化第一作者、医学博士/博士梅根·康罗-格雷厄姆博士说。布法罗大学雅各布斯医学和生物医学学院的候选人。
今天发表在杂志上大脑，本文重点研究了ADNP和POGZ这两个排名最高的ASD/ID危险因素基因。研究表明，这些基因的突变会导致免疫反应基因的异常激活和过度表达，以及大脑中一种称为小胶质细胞的免疫细胞的基因。
“我们的发现开启了靶向小胶质细胞和免疫基因治疗ASD/ID的可能性，但考虑到这些脑部疾病的异质性和复杂性，还有很多需要研究的地方，”资深作者、纽约州立大学雅各布斯学院生理学和生物物理系杰出教授甄燕博士说。
布法罗大学的科学家们发现，所研究的两种基因的突变激活了小胶质细胞，并导致大脑中的免疫基因过度表达。假设的结果是大脑突触功能异常，这是ASD/ID的一个特征。
这项研究包括对患有ASD/ID的人死后脑组织的研究，以及对小鼠的研究，其中ADNP和POGZ通过病毒传递小干扰RNA而沉默。这些小鼠表现出受损的认知任务表现，如空间记忆、物体识别记忆和长期记忆。
削弱压制功能
“在正常情况下，中枢神经系统中的细胞不应该表达大量激活免疫系统的基因，”康罗-格雷厄姆说。ADNP和POGZ都能抑制这些基因，这样炎症通路就不会持续被激活，从而损害周围细胞。当这种抑制减弱时，这些免疫和炎症基因就能大量表达。”
老鼠体内上调的基因前额叶皮层ADNP或POGZ的缺乏激活促炎反应。
“这与我们在患有ASD/ID的人的前额叶皮层中看到的上调基因是一致的，”Conrow-Graham说。前额叶皮层是大脑中负责执行功能的部分，比如认知和情绪控制。
突变的基因还会激活大脑中被称为小胶质细胞的神经胶质细胞，它是神经元的支持细胞，在大脑中具有免疫功能;它们占所有脑细胞的10-15%。
敏感的小胶质细胞
“小胶质细胞对中枢神经系统的病理变化非常敏感，是维持大脑健康的主动免疫防御的主要形式，”严教授解释道。“我们证明，小胶质细胞的异常激活是由于ADNP或POGZ的缺乏而发生的，可能导致突触和神经元的损伤和丢失。”
研究人员希望未来的研究将确定慢性神经炎症是否可以直接导致至少一些ASD/ID病例，其中针对小胶质细胞或炎症信号通路可能被证明是一种有用的治疗方法。
研究人员指出，ASD和ID的临床表现是非常不同的。导致ASD和/或ID症状的机制也可能存在显著差异。
“我们发现了两种风险的变化基因导致一种聚合机制，可能涉及免疫激活，”Conrow-Graham说。“然而，这可能不是所有ASD/ID患者的情况。在设计临床试验为了评估治疗效果，我认为我们的研究强调了考虑个体ASD/ID所涉及的遗传因素的重要性。”
这项研究是康罗-格雷厄姆博士工作的高潮;她现在已经回到雅各布斯学院完成最后两年的医学博士学位。她形容自己同时攻读医学博士和博士的经历是极其互补的。
免疫系统也有作用
她说:“我在每个阶段的训练都非常有帮助，可以相互补充。”“当我开始攻读博士学位时，我已经完成了两年的医学博士培训，所以我熟悉生理学、解剖学和病理学的基础知识。正因为如此，我能够为我的神经科学研究带来更广阔的视角，确定免疫系统是如何发挥作用的。在此之前，我们的实验室还没有真正研究过与免疫相关的途径，所以有这样的背景知识是非常有益的。”
她补充说，她从Yan实验室的所有同事那里学到了很多东西，包括教师、实验室技术人员和其他学生。她说:“多亏了实验室同事们对我的培训，我学到了很多在加入实验室之前从未使用过的技术技能。”
她在实验室研究神经精神障碍基础科学的经验肯定会影响她作为临床医生的工作。
她说:“我计划从事儿童和青少年精神病学家的职业，所以我可能能够直接与这些患者群体合作。”“我们现在了解到，通过采取个性化的药物方法，考虑到遗传、心理社会因素和其他因素，可以提供更好的护理。能够深入研究精神病学遗传学领域是一种荣幸，我希望这将帮助我为患者提供最好的护理。”
