常见的突变基因显示驱动在her2阳性乳腺癌治疗抵抗
PIK3CA基因,使一种叫做PI3K的酶,参与许多重要的细胞功能。当PIK3CA变异,然而,它可以使PI3K酶成为活跃,使癌细胞生长。
研究人员已经知道了很长一段时间,PIK3CA是最常见的突变基因之一乳腺癌,最近发表的研究表明,PIK3CA基因突变也开车在her2阳性乳腺癌治疗抵抗。
“很多生长信号乳腺癌细胞是通过受体介导的经历吗细胞膜——受体是细胞外的一部分,一个是内部,”研究员Elena Shagisultanova解释说,医学博士,博士,科罗拉多大学癌症中心成员和医学助理教授在铜医学院肿瘤学。“HER2受体有两个部位以外的部分细胞相互作用生长因子,内部增长信号发送到指挥中心,细胞核。PI3K立即在细胞膜,它连接到HER2受体。所以,即使我们阻断HER2, PI3K仍然可以生长信号发送到细胞核,肿瘤细胞会增长。”
阻断肿瘤增长的推动力
Shagisultanova说,重要的是要记住,HER2和PI3K所需细胞发展和增长的增长发生在正常组织。然而,“当它变得异常激活,所有系统的制衡不平衡,当癌症开始。”
HER2蛋白在乳腺癌的20%左右。HER2阳性乳腺癌往往比其他乳腺癌更积极,尽管设计专门针对HER2治疗已被证明是非常有效的。这些治疗方法包括阻断HER2增长的信号。
“既然我们发现HER2抑制剂,预期寿命her2阳性乳腺癌患者有极大的提高,因为我们能够阻止这种癌症的主要动力之一,”Shagisultanova说。“如果我们只使用化疗和不阻断HER2,癌症细胞分裂速度比我们可以杀死他们,即使一个强大的化疗。但是一旦我们阻断HER2生长信号,HER2拦截器的组合和化疗可以杀死肿瘤细胞和治疗早期her2阳性乳腺癌患者或延长转移性肿瘤her2阳性患者的生活。”
然而,大约30%的her2阳性患者也有PIK3CA基因突变。因为直接连接到HER2受体PI3K蛋白,“如果是突变,激活,不管你有多块HER2生长信号的上游,PI3K仍将增长信号下游和徒劳的,使我们的封锁”Shagisultanova解释道。“PI3K将告诉肿瘤细胞生长。”
开发一个PIK3CA抑制剂
现在有证据显示PI3K驱动器在her2阳性乳腺癌治疗抵抗,未来重要的研究重点之一将是开发PI3K的抑制剂。
“这是非常困难的发展有效的抑制剂分子因为PI3K连接到许多生长因子受体,“Shagisultanova说。“在最初的试验中我们看到,当你阻止PI3K,胰岛素信号试图抵消这一块和血糖上升。的一个副作用糖尿病,我们不想让癌症患者不必要生病从其他疾病而治疗癌症。”
2019年,第二代PI3K抑制剂没有高水平的毒性。通过细胞株和动物建模做在她的实验室,Shagisultanova已经能够显示最近批准了PI3K拦截器结合HER2拦截器使肿瘤回归,“这是非常,非常令人鼓舞,”她说。“我们看到,这导致预防肿瘤的生长。”
Shagisultanova已经获得FDA的批准临床试验her2阳性转移性乳腺癌患者计划开放结束的夏天。本研究将研究PI3K和HER2受体阻滞剂在人类身上。
“我们正在试图做的是切断所有的通路肿瘤细胞增长”Shagisultanova解释道。“我们希望这种PI3K和HER2抑制剂的结合将显示显著的结果这种咄咄逼人的乳腺癌患者。”
