早期阿尔茨海默氏症可提前17年发现

阿尔茨海默氏病在首次临床症状出现之前，有15到20年的无症状病程。利用在波鸿开发的免疫红外传感器，一个研究小组能够在首次临床症状出现前17年在血液中识别阿尔茨海默病的迹象。传感器检测蛋白质生物标志物淀粉样蛋白的错误折叠。随着疾病的发展，这种错误折叠会在大脑中形成特征性沉积物，即所谓的斑块。

“我们的目标是确定老年痴呆症的风险简单验血甚至在有毒斑块在大脑中形成之前，以确保治疗能够及时启动，”Ruhr-Universität波鸿蛋白质诊断中心(PRODI)的创始主任克劳斯·格沃特教授说。他的团队与位于海德堡的德国癌症研究中心(DKFZ)的Hermann Brenner教授领导的小组合作进行了这项研究。

该小组在杂志上发表了用免疫红外传感器获得的结果阿尔茨海默氏症2022年7月19日。本研究得到了a的支持比较研究该研究于2022年3月2日发表在同一杂志上，研究人员使用了互补单分子阵列(SIMOA)技术。

早期发现无症状的阿尔茨海默病高危人群

研究人员分析了血浆来自萨尔州ESTHER研究的参与者，以寻找潜在的阿尔茨海默氏症生物标志物。这些血液样本是在2000年至2002年间采集的，然后冷冻起来。当时，测试参与者年龄在50到75岁之间，尚未被诊断患有阿尔茨海默氏症疾病．在目前的研究中，在17年的随访中选择了68名被诊断患有阿尔茨海默病的参与者，并与240名未被诊断患有阿尔茨海默病的对照组进行了比较。由克劳斯·格沃特和赫尔曼·布伦纳领导的研究小组的目标是在研究开始时，找出是否已经在血液样本中发现了阿尔茨海默病的迹象。

免疫红外传感器能够识别出68个测试对象他们后来患上了阿尔茨海默氏症，测试准确度很高。为了进行比较，研究人员使用互补的高灵敏度SIMOA技术检测了其他生物标志物，特别是P-tau181生物标志物，目前在各种研究中，P-tau181生物标志物被认为是一种有前途的生物标志物候选人。

“然而，与临床阶段不同的是，这种标记不适合阿尔茨海默病的早期无症状阶段，”Klaus Gerwert说。“令人惊讶的是，我们发现胶质纤维蛋白(GFAP)的浓度可以在临床阶段前17年显示疾病，尽管它比免疫红外传感器准确得多。”尽管如此，通过结合β淀粉样蛋白错误折叠和GFAP浓度，研究人员能够进一步提高无症状阶段测试的准确性。

初创公司旨在将免疫红外传感器推向市场成熟

波鸿大学的研究人员希望早期诊断基于淀粉样蛋白- β错误折叠可以帮助在早期应用阿尔茨海默病药物，它们有明显更好的效果，例如，药物Aduhelm，最近在美国获得批准Klaus Gerwert说:“我们计划使用错误折叠测试来为老年人建立一种筛查方法，并确定他们患阿尔茨海默氏症的风险。”

“我们新成立的初创公司betaSENSE的愿景是，在发生不可逆的损害之前，可以在无症状阶段停止这种疾病。”尽管该传感器仍处于开发阶段，但这项发明已经在全球范围内获得了专利。BetaSENSE的目标是将免疫红外传感器推向市场，并将其批准为诊断设备，以便在临床实验室中使用。

阿尔茨海默病药物的临床试验经常失败

Aduhelm药物于2021年春季获得美国FDA批准，已被证明可以清除大脑中的淀粉样蛋白斑块。然而，之前的研究表明，它对记忆丧失和定向障碍等临床症状的影响很小。因此，欧洲药品管理局于2021年冬季决定不在欧洲批准该药物。

“到目前为止，临床试验很多治疗老年痴呆症的药物都失败了，显然是因为试验中使用的既定斑块测试没有及时发现疾病，”Gerwert说。“似乎一旦斑块沉积，它们就会对大脑造成不可逆的损伤。”在迄今为止使用的测试中，斑块要么是通过复杂而昂贵的PET扫描技术直接在大脑中检测到，要么是通过ELISA或质谱技术在侵入性获得的脑脊液中使用蛋白质生物标志物浓度，以一种不太复杂的方式间接确定。与现有的斑块诊断方法相比，免疫红外传感器显示β淀粉样蛋白的早期错误折叠，导致斑块沉积的延迟。

Gerwert说:“然而，关于这种错误折叠是否是阿尔茨海默病的原因，或者它只是一个伴随因素，仍然存在争议。”“对于治疗方法来说，这个问题至关重要，但与诊断无关。这种错误折叠预示着阿尔茨海默病的发作。”

“治疗干预的确切时间在未来将变得更加重要，”Léon Beyer说，他是Klaus Gerwert团队的第一作者和博士生。“未来药物试验的成功将取决于研究参与者被正确表征，并且在研究开始时尚未显示出不可逆的损伤。”

帕金森症和渐冻症的生物标志物

错误折叠蛋白在许多神经退行性疾病中起着核心作用，如帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。正如研究人员所展示的，免疫红外传感器原则上也可以用于检测其他错误折叠的蛋白质，如TDP-43，这是ALS的特征。他们不测量特定蛋白质的浓度，而是使用疾病特异性抗体检测其错误折叠。

Gerwert说:“最重要的是，这个平台技术使我们能够在神经退行性疾病的早期阶段做出区分的、精确的基于生物标志物的诊断，目前应用的基于症状的诊断非常困难，而且容易出错。”

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