在Krabbe病中，神经元可能会导致自身的破坏

根据7月5日发表在开放获取期刊上的一项新研究，克拉布病背后的基因缺陷直接导致神经元变性，与它对其他细胞类型的影响无关公共科学图书馆生物学由美国布法罗大学的Daesung Shin及其同事完成。这一发现代表了突变基因的一种新的作用机制，为疾病过程提供了更准确的图像，可能有助于治疗方法的开发。

Krabbe病是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，由半乳糖酰神经酰胺酶(GALC)基因突变引起。GALC是一种在溶酶体中活跃的酶，它的缺失导致脂质精神素的积累。精神素在大脑和其他地方的积累会引发细胞膜的不稳定，变性和细胞死亡．神经周围髓鞘绝缘的丧失是克拉布病的主要病理特征，而制造髓鞘的少突胶质细胞自然被认为是疾病过程的驱动因素，神经元变性是髓鞘丧失的次要后果。

最近的其他证据表明，神经元可能会受到独立的影响，但这一假设很难验证，因为GALC在大脑中无处不在地表达，而且与疾病相关的损失在所有大脑中都有发生细胞类型．为了克服这一障碍，作者创建了一个小鼠模型GALC的表达只在神经元中被敲除，在其他地方保持正常基因的活性。

他们发现精神素在神经元中积累，导致溶酶体形状异常，轴突肿胀，并增加神经元死亡以及神经炎症、运动能力和协调能力的缺陷。虽然少突胶质细胞没有丢失，但缺乏神经元GALC表达确实导致髓鞘形成减少，可能是通过毒性作用在髓鞘来自累积的精神素。

“我们的研究结果首次表明，半乳糖酰神经酰胺酶的神经元表达对维持和保护至关重要神经功能这与它对产生髓磷脂的少突胶质细胞的影响无关，”Shin说。“这些结果表明，神经元中缺乏这种酶可能直接导致了Krabbe病的发病机制，并且该疾病的治疗可能需要解决半乳糖酰神经酰胺酶在神经元中的缺乏表达，以便完全有效。”

Shin补充说:“我们的研究是在临床前活体动物模型中首次尝试直接研究Krabbe病基因半乳糖神经酰胺酶的神经元作用。在产生Krabbe病的神经元特异性突变体时，我们发现这种酶的内在神经元作用特别新颖和令人兴奋，这表明，独立于髓鞘和其他脑细胞类型，神经元半乳糖酰神经酰胺酶在神经元稳态中具有主要作用，因此半乳糖酰神经酰胺酶缺乏的神经元可能主要导致Krabbe病。由于神经元半乳糖酰神经酰胺酶的保护作用提示了一种与其在髓鞘形成中的典型作用无关的新功能，因此将半乳糖酰神经酰胺酶增强到神经元可能会提高治疗Krabbe病的干预效果。”

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