线粒体损伤如何点燃“自动炎症火”

线粒体是独立的细胞器（它们具有自己的迷你染色体和DNA），该细胞体居住在细胞内，并负责产生为生命和幸福感带来必不可少的化学能量。

当压力，受损或功能失调时，线粒体会驱除其DNA（mtDNA），氧化和裂解，进入细胞质（细胞内的细胞中的液体），并在其中漂浮的细胞中，并超越血液，引发炎症。在自身免疫性条件下，如狼疮和类风湿关节炎，循环氧化的mtDNA的量与疾病的严重程度，爆发以及患者对疗法的反应能力。

困扰该领域的一个未解决的问题是，氧化的mtDNA是否只是疾病的生物标志物（或指标）或更多东西：疾病病理学的关键参与者。

在一项新研究中，发表了2022年7月13日的《杂志》免疫，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员，其他地方的同事，描述生化途径这导致产生氧化的mtDNA，如何被线粒体排出以及如何触发复合物和破坏性炎症反应随之而来的是。

高级研究作者迈克尔·卡林（Michael Karin）博士说：“除了绘制负责氧化mtDNA发炎片段产生的新途径外，这项工作还为新的抗炎药的发展打开了大门。”加州大学圣地亚哥分校医学院的药理学和病理学教授。

当巨噬细胞 - 一种检测感染的白细胞类型软组织挫伤和其他元帅免疫系统细胞要回应 - 暴露于代谢危险信号，直接的回应之一是线粒体快速进行钙离子从细胞质中导致活性氧的产生，从而导致氧化mtDNA的形成，并在线粒体膜中开放孔，通过该膜通过，氧化mtDNA逸出。

该研究的第一作者和Karin实验室的博士后学者Hongxu Xian博士说：“但是，这种氧化的mtDNA很大，在穿过线粒体毛孔之前，它需要将其切成较小的片段。”“这项工作是由一种名为Fen1的酶执行的。”

一旦被Fen1切碎，氧化的mtDNA片段进入了细胞质，可以与两个不同的传感器结合：NLRP3和CGA。NLRP3是一种称为炎症体的多蛋白复合物的一部分，该复合体激活炎症反应。CGA是一种产生一个小分子的酶，该酶充当化学信使，以鼓励产生其他细胞因子 - 刺激，募集和增殖的免疫细胞的蛋白质。

一起，NLRP3和CGAS刺激性炎症，在自身免疫性疾病具有特征性的AMOK，促使免疫系统攻击和破坏健康的细胞和组织。

西安说，新发现强调了Fen1在助长“自动炎症火灾”中的关键作用。重要的是，Xian及其同事证明FEN1抑制剂阻止NLRP3和CGAS信号传导，从而阻止炎症过程的发作。

“这项工作不仅可以解释常见的风湿性疾病的起源和发病机理，而且还可以导致新的生物标志物和狼疮治疗的发展，” Monica Guma，医学博士，博士，博士，博士学位。圣地亚哥分校圣地亚哥加州大学圣地亚哥加州大学圣地亚哥加州大学卫生分校的副教授，没有参与研究。

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