制造更好的止痛药
近年来，大麻二酚(一种从大麻植物中提取的化合物)开始越来越多地出现在日常生活中。大麻素通常被称为CBD，现在在美国大多数州都是合法的，可以在超市和药店找到它，通常作为橡皮糖、油或奶油出售，一些人称赞它有止痛的特性。
但CBD真的能缓解疼痛吗?如果是的话，具体是如何做到的呢?怎样才能将CBD的有益特性转化为安全有效的止痛药呢?
这是哈佛医学院布拉瓦尼克研究所神经生物学罗伯特·温斯洛普教授布鲁斯·宾和波士顿儿童医院神经学教授克利福德·伍尔夫共同探讨的一些问题。
到目前为止，他们在动物模型和细胞中进行的研究表明，CBD同时作用于痛觉神经元中的两个目标。他们现在正在利用这些信息开发与CBD作用原理相同的药物，它们同样安全、不上瘾，但更能被身体吸收
未经治疗的疼痛是一个严重而广泛的健康问题，可能会干扰日常活动，导致心理健康不良，并通常导致患者生活质量下降。美国疾病控制和预防中心估计大约20.4%的美国成年人美国约有5000万人患有糖尿病慢性疼痛美国的定义是疼痛持续时间超过三到六个月。
早前的一项研究表明慢性疼痛的经济代价在美国是每年5600亿到6350亿美元。然而，一些目前可用的和常用的止痛药有巨大的成瘾性，使使用它们的人很容易上瘾。
比恩说:“一种既能减轻疼痛又不会上瘾的东西是一个巨大的未被满足的需求，这仍然是现代医学中最艰巨的挑战之一。”
研究的融合
比恩和伍尔夫长期以来都对开发更好的止痛药感兴趣。伍尔夫说，目前，有效的疼痛治疗在某种程度上是有限的，而处方中的阿片类药物有很大的成瘾风险，这在一定程度上导致了广泛存在的阿片类药物危机。事实上，疾病预防控制中心估计，自1999年以来，超过93.2万人死亡从药物过量，在2021年，阿片类药物涉及75.1%的过量死亡造成80816人死亡。
处方阿片类药物虽然与大多数过量致死事件没有直接关系，但往往是获得芬太尼等更危险的合成阿片类药物的途径。然而，开发新的疼痛治疗方法的进展一直很缓慢，这在很大程度上是因为这些药物必须只针对疼痛通路，而不针对神经系统的其他部分。
伍尔夫说:“我们两个人都对目前没有有效治疗方法的疾病非常感兴趣，而疼痛无疑就是这种疾病。”“我们正在尝试通过研发高效、安全的新型镇痛药，看看是否能对患者产生重大影响。”
然而，研究人员最初并没有计划在CBD上合作。
Bean对大脑中潜在的电信号机制进行了基础研究。具体来说，他研究了神经元细胞膜上的微小通道，这些通道的打开和关闭控制着离子的流动，而离子的流动反过来又决定了神经元是否发射和传输电子信息。
伍尔夫的工作重点是发现治疗疼痛和神经退行性疾病的新药。他擅长对人类神经元进行大规模筛选，以识别新的药物靶点，以及改变疾病进程的化合物。他特别关注膜受体和离子通道它能引起炎症和疼痛。
在他的研究过程中，比恩对实验产生了兴趣，实验表明CBD可以减少与疼痛相关的行为老鼠而且老鼠以及关于CBD在人类中是一种止痛药的坊间报道。
比恩说:“目前还没有关于CBD治疗疼痛的良好临床研究，但很多人说它有助于缓解疼痛。”“我们开始直接观察CBD对神经元电活动的影响，看看它做了什么以及如何做的。”
通过对小鼠模型的研究，宾和他的团队发现CBD抑制两种不同的钠通道它存在于痛觉感受器的膜中，痛觉感受器是一种特殊的神经元，负责感知和交流疼痛。这种抑制阻止钠离子进入痛觉感受器，从而使神经元处于不活跃状态，阻止它们放电并通过电信号传递“疼痛”信息。
与此同时，伍尔夫和他的实验室对数千名生物活性化合物看看它们是否与痛觉感受器细胞膜上的钾通道相互作用，并参与抑制疼痛信号——出乎意料的是，它们碰到了CBD。
伍尔夫和比恩一起解决了这个问题CBD激活钾通道使钾离子流入痛觉感受器内。钾的涌入减少了神经元的放电活动，从而阻断了疼痛信号。事实上，氟吡丁，一种由于肝毒性而被限制使用的止痛药，也是通过同样的机制起作用的。
比恩说:“我们意识到CBD真的很有趣，因为它实际上作用于疼痛感知神经元中的两个不同目标。”
伍尔夫补充说，CBD的双重发现特别令人兴奋，因为钠离子通道钾离子通道共同调节痛觉感受器的活性，但目前还没有针对两者的治疗方法。
伍尔夫说:“文献中没有关于CBD的任何内容，但人们发现CBD除了具有钠通道阻断活性外，还具有打开钾通道的活性。”“如果我们想控制这组神经元的兴奋性，这正是我们想要的。”
CBD的未来
作为一种最终的止痛药的可能基础，CBD有几个优势。最重要的是，它似乎不会上瘾，对人类来说似乎相对安全，几乎没有副作用。事实上，它已经被FDA批准用于患有严重耐药癫痫的儿童。
尽管如此，CBD还远没有做好迎接黄金时代的准备。作为一种从大麻植物中提取的草本化合物，它在不同批次之间变化很大，可能含有其他不良影响的成分。患有癫痫的儿童口服CBD，并与芝麻油混合，由于这种形式的CBD难以被身体吸收，他们必须大量摄入CBD。在理解CBD的安全性方面仍存在差距，包括它如何影响各种器官系统，以及它如何与其他药物相互作用。
“CBD有我们想要的功能，但它并不完全是我们想要的，所以我们必须努力改进它，”伍尔夫说。“我们正在尝试使用这种我们认为有前景的草本化合物，使其更好、更可靠。”
Bean补充说:“虽然当直接应用于盘子中的神经元时，CBD在阻断痛感神经元的活动方面非常有效，但我们不知道最终到达体内神经细胞的浓度是多少，口服给药的浓度可能非常低。”因此，CBD本身不太可能作为止痛药有用。“我们希望制造新的化合物，保留我们在CBD中发现的特性和活性，但是更有效的药物。”
他说，同样重要的是，任何新的化合物都不能作用于CB1, CB1是一种与四氢大麻酚结合的受体，能使大麻产生精神活性。
重要的是，研究人员指出，任何基于cbd的药物都需要经过FDA严格的测试和批准，以确保安全性和有效性。
比恩和伍尔夫在工作中采取了双管齐下的方法。一种方法是从CBD分子本身开始，并尝试基于最初的支架来创造衍生物，以改善化合物的性能。他们还计划使用大规模的屏幕来识别具有完全不同化学性质的新化合物，这些化合物针对的是被CBD靶向的痛觉神经元中相同的钠和钾通道。
研究人员强调，CBD是他们改变包括止痛药在内的药物开发方式的更广泛努力的一部分。伍尔夫说，在传统的药物开发中，研究人员选择一个单一的靶点，然后找到作用于该靶点的化合物。然而，这种方法在将实验室结果转化为临床方面取得的成功有限:当化合物进入临床试验时，它们通常被证明具有低疗效或意想不到的副作用。
伍尔夫说:“我们正在努力寻找发展治疗的新方法，我们已经认识到，一种替代策略是多药理学。”“我们的想法是，与只作用于一个目标的化合物相比，多个目标将给我们带来更大的选择性和安全性。”
越来越多的证据表明，体内不同类型的神经元具有不同的离子通道组合，这支持了这一策略。研究人员正试图利用这一知识开发更有针对性、副作用更少的药物。例如，CBD针对的是钠和钾通道的组合，这似乎是针对痛觉受体的，这可能会减少化合物的脱靶效应。
虽然他们对CBD的研究在很大程度上还在进行中，但研究人员希望他们最终能成功地开发出一种基于CBD的药物，这种药物安全、有效、容易服用，并在这个过程中实现他们的首要目标，即建立一个更好的疼痛医学。
他们的相关研究发表在eLife．
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