Poziotinib活跃在20 EGFR外显子突变非小细胞肺癌

II期临床试验的poziotinib非小细胞肺癌(NSCLC)和表皮生长因子受体(EGFR) 20外显子突变,由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员,发现药物有显著的抗肿瘤活性和功效是高度依赖于外显子的位置插入20个循环,这可能影响未来EGFR外显子20靶向治疗的临床试验。

这项研究发表在癌症细胞显示,32%的总体响应速率在所有病人与EGFR外显子20突变,但这功效的变化取决于突变的位置:46%的总体响应率为观察“near-loop”插入和0%的反应率观察“far-loop”插入。结果建立在先前的研究发现研究小组发表自然医学支持药物患者的活动20 EGFR外显子突变,以及一项研究自然证明分类EGFR突变通过结构和功能可以更准确地匹配NSCLC患者有效的治疗方法。

20“EGFR外显子突变的肺癌通常没有太大反应类型的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经很大程度上成功地针对古典EGFR突变,离开这个病人人口几乎没有有效的治疗方法,”资深作者约翰Heymach说,医学博士博士,椅子的胸/头部和颈部医学肿瘤学。“我们的研究不仅给希望潜在有益的治疗选择,但对于一个新的水平的精度更好的目标20 EGFR外显子突变和设计更有效的临床试验。”

20外显子突变的特点是循环中的插入额外的氨基酸c端αC-helix结束后,内,外显子20折叠EGFR蛋白。插入导致缺陷drug-binding口袋,可以减少一些TKIs敏感性。标准的测序方法用于识别突变包括氨基酸插入的位置。在这项研究中,研究人员定义near-loop插入氨基酸A767 P772,和far-loop插入P772之外。

早期的试验结果暗示插入位置的重要性,所以研究小组使用临床前模型,包括细胞系和分子动力学模拟,调查这一观点。第二代TKI他们发现poziotinib,更有效地绑定到EGFR蛋白外显子20插入在不久的循环与循环。这一发现时验证临床反应的基础上,分析了循环插入的位置。

“定义EGFR外显子20通道突变是一个重大步骤,现在我们已经更进一步发现即使在20外显子,并不是所有的突变是相同的,”主要作者亚希尔Elamin说,医学博士的胸/助理教授医学肿瘤学头部和颈部。“虽然还需要进一步的研究,这些研究结果可能适用于其他外显子20抑制剂,临床试验和未来应该采取外显子20插入位置考虑在内。”

研究主要终点会见了可管理的安全性

单中心研究(NCT03066206)招收50晚期非小细胞肺癌患者与EGFR外显子点突变或插入20。患者接受poziotinib, TKI Heymach的团队发现和改造的20外显子突变的非小细胞肺癌的治疗。这个设置的研究推进poziotinib安德森的肺癌登月活动,支持该机构的载人登月计划的一部分,共同努力加快发展科学发现到临床进步挽救病人的生命。

临床试验注册人口60%女性,年龄中位数62股。种族的人口中有76%是白人,16%是亚洲人,8%的非裔美国人。几乎所有的患者(94%)之前收到至少一个系统性治疗。

研究了其主要终点的客观缓解率(ORR)的30%或更高版本,与32%和31%或者由调查员和盲目的独立审查评估,分别。的中位无进展生存(PFS)是5.5个月,平均响应时间是8.6个月总体中位数生存是19.2个月。

转化结果表明,耐药机制可分为两个公认的表皮生长因子受体抑制剂的分类:EGFR-dependent机制,如获得T790M和C797S突变,和EGFR-independent机制,如epithelial-to-mesenchymal过渡。这些数据提供了第一个确认已知抗表皮生长因子受体抑制剂机制同样适用于外显子20抑制剂。

大多数病人经历了1级或2毒性,腹泻(92%)、皮疹(90%)、口腔粘膜炎(68%)、甲沟炎(68%)和干燥的皮肤(60%)是最不良事件发表评论。开始治疗后患者,后跟一个皮肤科医生来帮助管理皮肤毒性。只有三个患者(6%)停止治疗由于不良事件。总共36例(72%)剂量减少因不良事件;中位数PFS相近减量组和完整的研究人群。

基于这些结果,几个正在进行的临床试验正在评估poziotinib EGFR外显子20突变非小细胞肺癌在较大,国际军团和测试替代计量策略,在保持药效的基础上减少毒性。