新的蛋白质复合体结构揭示了可能的目标癌症关键路径的方法

一些最臭名昭著的司机的癌症在RAS基因突变,导致肿瘤生长在大约四分之一的癌症患者。麻省理工和哈佛大学的科学家们和丹娜-法伯癌症研究所的分子结构决定ras途径叫做SHOC2和另外两个蛋白的蛋白质结合。这个蛋白组装,称为SHOC2-MRAS-PP1C (SMP)复杂,调节RAS信号通路并帮助RAS突变的癌细胞生存。

这个复杂的高分辨率结构,揭示了通过x射线晶体学和低温电子显微镜,显示可能的方法,药物可以绑定到它抑制RAS途径和块癌症增长。该研究发表在自然信号通路,凸显了潜在的治疗策略已经难以用药物目标。工作的结果之间的合作研究者丹纳-法伯,迪尔菲尔德发现和发展,管理公司的一个子公司,并在广泛的癌症项目,遗传扰动平台,中心疗法(CDoT)的发展。

“通过求解结构,我们学到了很多关于SHOC2如何运作在这个电路,指出方法可以治疗干预,”研究文章的第二作者和Broad研究所成员威廉·哈恩说癌症计划。哈恩也是威廉·罗森博格的医学教授,执行副总裁兼首席运营官丹纳-法伯。

SHOC2故事

哈恩,文章的第二作者安德鲁•Aguirre肿瘤学家丹纳-法伯和广泛的准会员,和杰森Kwon哈恩的实验室做博士后研究,首次发现SHOC2 2019年可能成为药物目标。他们和他们的同事们广泛的癌症项目正在研究重要基因在癌症的依赖关系图突变在RAS蛋白。当时,癌症药物称为MEK抑制剂已经发达RAS突变的靶蛋白,但他们只有一小部分癌症患者。他们怀疑另一个蛋白质使突变RAS蛋白绕过这些抑制剂。

在2019年的研究中,研究小组使用CRISPR-Cas9基因敲除一个接一个在整个基因组中看到哪些可能导致RAS-mutated癌细胞抵制MEK抑制剂的影响。研究人员发现,当他们删除SHOC2基因或减少其表达式,MEK抑制剂是高度有效的消除癌症细胞,揭示SHOC2作为抵抗MEK抑制剂的罪魁祸首。

蛋白质的难题

团队决定进一步研究SHOC2作为一个潜在的目标,其中包括解决其结构。这是当CDoT和迪尔菲尔德发现和开发人员加入团队。

“我们发现SHOC2基因和知道它是重要的,但为了治疗利用它,我们必须知道识别关键蛋白质的结构,功能区域,“Kwon说,项目领导和co-first该论文的作者之一。

团队共事CDoT科学家,包括co-first作者Behnoush Hajian,研究科学家,Yuemin扁,一个计算机科学家,和文章的第二作者Christopher Lemke主任蛋白质科学和结构生物学。他们用x射线晶体学和低温电子显微镜解决高分辨率SHOC2结构和与之交互的蛋白质。

他们发现自己,SHOC2马蹄形支架蛋白表面光滑,使它具有挑战性的药物来绑定到它。然而,进一步的分析揭示了结构的细节如何SHOC2汇集了和绑定到两个关键蛋白质,PP1C和mra,这也是RAS信号通路的一部分。团队解决这个蛋白SMP的结构复杂,揭示新口袋组件之间的蛋白质,研究人员也许能够适应药物。

“你看看SHOC2本身,你认为“我不能做任何事情,”“说Broad研究所科学家亚历克斯·Burgin CDoT的高级主管。“但当我第一次看到SMP复杂,,我可以看到多个口袋,你可以想象约束力的一种药物。我变得非常令人兴奋当我看到的结构,因为它创造了一个新的前进道路。”

从结构到功能

科学家们在广泛的遗传扰动与同事工作平台,还分析了影响每一个氨基酸的突变SHOC2蛋白质的功能,使用一个名为深突变扫描的方法。生成的数据可以被用来确定新的联系SHOC2突变和其他疾病。例如,先前的研究已经表明,突变蛋白质引起Noonan-like综合征、先天性条件是影响身体的发展特性。

“真正使的是已经测试了每一个可能的突变,可以快速学习和合理化的结构和有信心这些突变的后果是什么,”哈恩说。“我认为这篇文章确实揭示了信息是多么强大。”

研究人员希望他们的发现能够澄清SHOC2突变的临床意义和帮助制药公司发现的化合物结合SMP复杂SHOC2关闭。目的是创建新的药物针对SMP复杂,可以单独或结合MEK抑制剂抑制RAS突变的影响,有效阻止肿瘤生长。

“通过伟大的团队利用多元化的专业知识在癌症细胞信号,功能基因筛选和结构生物学,我们已经能够迅速从发现SHOC2作为高优先级目标综合结构与药物开发路线图。我们希望这项工作开辟了前景的途径为RAS-mutant创造急需的新疗法癌症,”Aguirre说。

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