防止癌症发展的蛋白质p53如果不断被激活,就会促进肝癌

肝癌中的P53:最终的背叛?
肝细胞中p53激活导致肝癌发生增加的机制。图片来源:Yuki Makino

P53是癌症生物学中最重要的蛋白质之一。p53通常被称为“基因组的守护者”,在各种细胞应激源如DNA损伤时被激活。它的激活会诱导不同的过程,比如控制细胞死亡,如果细胞变得异常,就能阻止癌症的发展。正因为如此,p53突变在癌症中非常常见,包括肝细胞癌。然而,在最近发表在癌症研究日本大阪大学的一组研究人员观察到,慢性肝病(CLD)患者肝细胞中p53的持续激活实际上可能促进肝癌的发展。

CLD可以由不同的因素引起,包括病毒、酒精使用和脂肪积累,所有这些都可以诱导p53激活。先前的研究表明,p53在CLD患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而,目前还不清楚这在CLD病理生理中起什么作用。

该研究的第一作者Yuki Makino说:“临床数据清楚地表明,CLD患者的肝细胞中p53被激活。”“因为p53是人体防止肿瘤形成的重要组成部分,它在CLD中的作用变得更加有趣。”

为了解决他们的问题,团队制作了一份p53在肝细胞中积累。这是通过删除Mdm2来实现的,Mdm2是通过靶向降解来调节p53表达的蛋白质。这些小鼠发生了肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型(SASP)增多的肝脏炎症,SASP是一种细胞在微环境中产生信号,可导致附近细胞癌变的现象。事实上,p53积累的小鼠确实增加了肝肿瘤的发展。

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    在肝细胞特异性kras突变小鼠中,p53激活和peretinoin的肿瘤抑制作用增加了肝癌的发生(4月龄)。(CC BY-NC-ND。Makino Y,等人。肝细胞中肿瘤抑制因子p53的本构激活反而促进非细胞自主肝癌的发生。图片来源:癌症研究
  • 肝癌中的P53:最终的背叛?
    144例丙型肝炎病毒(HCV)患者中基于p21表达水平的肝肿瘤发生率(CC BY-NC-ND。Makino Y,等人。肝细胞中肿瘤抑制因子p53的本构激活反而促进非细胞自主肝癌的发生。图片来源:癌症研究

资深作者Tetsuo Takehara解释说:“我们还观察到肝祖细胞(HPCs)的数量增加,它们具有干细胞样的特征。”“当hpc被分离出来,在培养中生长,然后注射到实验室小鼠的皮肤下时,这些动物产生了肿瘤。这表明,hpc在p53积累的动物的肝脏肿瘤形成中起着关键作用。”

有趣的是,当肝细胞中除Mdm2外,p53也被删除时,肝肿瘤的加速发展和其他观察到的表型并没有发生。这些结果证明了p53活性在肿瘤发生中的重要性。

牧野博士说:“然后,我们将182名CLD患者的样本与23个健康肝脏样本进行了比较。”“CLD肝活检样本显示,激活的p53与细胞凋亡水平、SASP、hpc相关基因表达和后来的癌症发展呈正相关。”

作者得出结论,在CLD患者的肝细胞中组成性激活p53可以创造一个支持的微环境从手持电脑。他们的研究提出了一种新的和矛盾的肝脏肿瘤发生机制,因为p53是最著名的肿瘤抑制基因之一。这些数据可能强调p53是CLD患者潜在的癌症预防治疗靶点。


进一步探索

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更多信息:Yuki Makino等,肝细胞中肿瘤抑制因子p53的本构激活促进非细胞自主肝癌的发生。癌症研究(2022)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 21 - 4390
期刊信息: 癌症研究

所提供的大阪大学
引用:防止癌症发展的蛋白质p53如果不断被激活,会促进肝癌(2022年,7月12日),2022年8月4日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-07-protein-p53-cancer-liver-constantly.html上获得
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