研究显示新的恶性横纹肌肉瘤的治疗目标

寻找新的治疗方法为儿童癌症,科学家们在圣裘德儿童研究医院深入了解疾病生物学目标过程长期以来被认为是无药可治”。”The approach revealed a new strategy for treatment of an aggressive form of rhabdomyosarcoma. The findings were published today in科学转化医学。

战略包括目标类的蛋白质称为KDM4肺泡横纹肌肉瘤的治疗由PAX3-FOXO1基因融合。横纹肌肉瘤是一种恶性肿瘤,发生在软组织,如肌肉。软组织肉瘤占所有儿童癌症的7 - 8%。有两种类型的横纹肌肉瘤:胚和肺泡。肺泡类型发生在各个年龄段的孩子,常常影响武器的大块肌肉,腿和躯干。

当一个基因的异常连接到另一个地方,一个基因融合发生。在一起,这些基因片段编码融合癌蛋白是一种蛋白质,在驾驶过程中发挥作用癌症。包含PAX3-FOXO1肺泡横纹肌肉瘤融合更积极,有较高的转移和预后差比癌症没有融合。

“横纹肌肉瘤由这种融合是非常具有挑战性的一种危险的疾病治愈,“通讯作者君杨说,医学博士博士,圣裘德外科学系。“这没有什么基因突变驾驶它,有限的治疗选项fusion-positive版本。通过观察一个类去除组蛋白甲基化标记的蛋白质,我们能够找到一种有前景的目标,直到现在一直未被欣赏。结合标准治疗的时候,我们看到一个完整的反应在我们的模型中,这常常是非常耐化疗。”

针对转录

转录因子是参与蛋白质的过程“抄写”或将DNA中的信息转化为RNA。转录是一个重要的生物过程,因为RNA复制的基因的DNA序列用于制造蛋白质。转录通常是一个高度管制的过程,但在癌症细胞,它可以提供。这种失调导致癌细胞依赖于异常蛋白质或因素。

核心管理电路(CRC)是指一组转录因子建立和维护细胞身份(什么样的细胞和它的功能)。PAX3-FOXO1融合基因异常转录因子影响,构建一个CRC网络中起着关键作用的横纹肌肉瘤。

“这些转录因子是非常困难的目标因为他们缺乏约束力的口袋,所以很难开发任何药物,可以绑定到他们,“co-first作者Shivendra辛格说,圣裘德外科学系博士。“癌细胞依赖这些转录因子及其CRC监管网络。通过目标蛋白CRC的伙伴,在这种情况下KDM4B,我们发现你可以崩溃的网络,有效地治疗癌症。”

研究PAX3-FOXO1融合和梳理出网络的不同部分的角色,研究人员进行了复杂的分析包括RNA-seq CUT&TAG ATAC-seq。通过这些努力,他们缩小KDM4B,显示它是一个重要的节点的CRC肺泡横纹肌肉瘤的驱动融合致癌基因。

“这项研究是一个很长的旅程,去理解背后的机制抑制KDM4为什么如此成功出现在横纹肌肉瘤亚型,“co-first作者Hongjian金说,博士,圣裘德应用生物信息学中心。“我们能够跟踪KDM4之间的重要联系,这种癌症的核心监管电路。”

一种新的治疗策略

转录因子是历史上难以开发治疗。然而,他们的交互与其他目标蛋白质提供了一个机会蛋白质合作伙伴干扰他们的活动。

利用基因的方法和一种化合物抑制KDM4B在实验室中,研究人员能够大大延缓肿瘤生长。KDM4B抑制结合当前使用的化疗方案使肿瘤萎缩疾病的临床异种移植模型中。

“我们寻找上游监管者能够调节这些表观遗传转录因素和确定KDM4专门作为一个监管机构,这本身就是小说,”艾哈迈德Abu-Zaid co-first作者说,圣裘德外科学系。“我们也测试了靶向治疗在癌症模型中,结合化疗,它展示了一种非常有效的抗癌效果。KDM4抑制没有试过这种疾病,这也是令人兴奋的。”

有针对性的抑制剂的KDM4B成人结肠癌目前正在临床试验。之前还需要额外的研究方法可以被翻译成儿童的临床试验横纹肌肉瘤。

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