科学家发现甲型肝炎病毒复制的关键，并显示药物疗效

病毒复制周期对于病毒在体内传播和引起疾病至关重要。聚焦于甲肝病毒(HAV)的这个周期，北卡罗来纳大学医学院的科学家们发现，复制需要人类蛋白质zcch14和一组称为TENT4聚(A)聚合酶的酶之间的特定相互作用。他们还发现，口服化合物RG7834在一个关键步骤停止了复制，使病毒无法感染肝细胞。

这些发现发表在美国国家科学院院刊在动物模型中首次证明了对甲肝病毒的有效药物治疗。

“我们的研究表明，针对这一点蛋白质复合体通过口服小分子疗法，可以在甲肝小鼠模型中阻止病毒复制并逆转肝脏炎症，为抗病毒治疗提供了原理证明，并为在爆发环境中阻止甲肝传播提供了手段，”北卡罗来纳大学医学系、微生物和免疫学学系教授、北卡罗来纳大学全球健康和传染病研究所成员、高级作者Stanley M. Lemon医学博士说。

莱蒙在20世纪70年代和80年代是沃尔特里德陆军医疗中心研究小组的一员，该小组开发了第一个用于人类的甲型肝炎灭活疫苗。莱蒙说，在疫苗在20世纪90年代中期广泛使用后，对甲型肝炎的研究逐渐减少。进入21世纪后，随着疫苗接种率的飙升，麻疹病例急剧下降。研究人员将注意力转向了乙型和丙型肝炎病毒，这两种病毒与甲型肝炎病毒非常不同，会引起慢性疾病。“这就像拿苹果和萝卜做比较，”莱蒙说。“唯一的相似之处在于，它们都能引起肝脏炎症。”HAV甚至不是相同的一部分病毒乙型和丙型肝炎病毒

自2016年以来，甲型肝炎疫情一直在上升，尽管甲肝疫苗非常有效。莱蒙指出，并不是每个人都接种了疫苗，甲型肝炎可以在环境中存在很长一段时间——比如在我们的手上、食物和水中——根据《美国卫生与环境》，自2016年以来，美国有超过4.4万例病例、2.7万例住院和400例死亡疾病预防控制中心．

过去几年发生了几次疫情，包括2017年在圣地亚哥，主要是由无家可归和非法药物使用导致约600人严重患病，20人死亡。在2022年，有一次小规模的疫情与有机草莓有关在多个州，导致十几人住院。另一个爆发2019年与新鲜黑莓有关。在全球范围内，每年发生数千万甲型肝炎感染病例。症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心、食欲和味觉丧失。一旦生病，就无法治疗。

2013年，莱蒙和同事们发现，甲型肝炎病毒在人类肝脏内发生了巨大变化。病毒在离开时劫持细胞膜的碎片肝细胞在病毒通过血流广泛传播之前，抗体会隔离病毒。这项工作发表在自然并让人们了解到研究人员对这种50年前发现的病毒还有多少了解，这种病毒可能导致的疾病可以追溯到古代．

几年前，研究人员发现乙肝病毒需要TENT4A/B来复制。与此同时，柠檬的实验室领导了一项实验，寻找甲肝病毒复制所需的人类蛋白质，他们发现了zcch14——一种与锌相互作用并与RNA结合的特殊蛋白质。

“这是目前这项研究的转折点，”莱蒙说。“我们发现zchc14非常明确地与甲型肝炎病毒RNA的特定部分结合，该分子包含病毒的遗传信息。由于这种结合，病毒能够从人类细胞中吸收TENT4。”

在正常的人类生物学中，TENT4是细胞生长过程中rna修饰过程的一部分。实质上，HAV劫持了TENT4并利用它复制自己的基因组。

这项工作表明，停止TENT4招募可以阻止病毒复制和限制疾病。柠檬的实验室随后测试了化合物RG7834，该化合物此前已被证明可以通过靶向TENT4主动阻断乙肝病毒。在PNAS在这篇论文中，研究人员详细描述了口服RG7834对肝脏和粪便中的甲肝病毒的精确影响，以及该病毒如何在经过基因改造的小鼠中导致甲肝病毒感染和疾病，从而显著降低其引起肝损伤的能力。研究表明，在该研究中使用的剂量和研究的急性时间框架下，该化合物是安全的。

“这种化合物离人类使用还有很长的路要走，”莱蒙说，“但它为一种有效的方法指明了道路，可以治疗一种我们完全无法治疗的疾病。”

制药公司Hoffmann-La Roche开发了RG7834用于治疗慢性疾病肝炎并在人类身上进行了第一阶段试验，但动物研究表明，长期使用它可能毒性太大。

“甲型肝炎的治疗将是短期的，”莱蒙说，“更重要的是，我们的团队和其他人正在研究能够达到相同目标的化合物毒性作用．"

这项研究是莱蒙实验室和北卡罗来纳大学医学院遗传学教授杰森·惠特迈尔实验室的合作。莱蒙和惠特迈尔是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员。

---

---