科学家绘制了与疾病相关的免疫基因网络
格莱斯顿研究所、加州大学旧金山分校(UCSF)和斯坦福大学医学院的研究人员利用新技术同时研究免疫细胞内的数千个基因，绘制了迄今为止最详细的基因网络共同功能地图。对这些基因如何相互关联的新见解，为免疫细胞功能和免疫疾病的基本驱动提供了线索。
“这些结果帮助我们充实了一个系统的网络地图，可以作为人类如何免疫细胞功能以及我们如何为我们的利益设计它们，”亚历克斯·马森医学博士说，他是格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的主任，也是这项新研究的共同高级作者，发表在自然遗传学．
这项研究是与斯坦福医学院遗传学和生物学教授Jonathan Pritchard博士合作进行的，对于更好地了解一个人的基因变异是如何与他们的自身免疫疾病风险相联系的也是至关重要的。
来自CRISPR的免疫洞察
研究人员知道，当免疫系统的T细胞(可以对抗感染和癌症的白细胞)被激活时，细胞内数千种蛋白质的水平会发生变化。他们还知道，许多蛋白质是相互联系的，因此一种蛋白质水平的变化会导致另一种蛋白质水平的变化。
科学家将这些蛋白质和基因之间的联系描述为网络，看起来有点像地铁地图。绘制这些网络很重要，因为它们可以帮助解释为什么两种不同的基因突变免疫基因可能导致同样的疾病，或者一种药物如何同时影响多种免疫蛋白。
过去，科学家们通过逐个去除每种蛋白质的基因，绘制出这些网络的一部分，并研究其对其他基因和蛋白质以及免疫细胞整体功能的影响。但这种“下游”方法只揭示了一半的情况。
“我们真的想看看是什么控制着关键的免疫基因，”Jacob Freimer博士说，他是马森和普里查德实验室的博士后，也是这篇新论文的第一作者。“这种上游方法以前从未在原代人类细胞中做过。”
这种上游的方法就像先确定主要枢纽，然后再确定到那些关键站点的路线来规划地铁线路，而不是从不同的卫星站点煞费苦心地重建整个网络。
Freimer和他的合作者求助于CRISPR-Cas9基因编辑系统，该系统允许他们一次破坏数千个基因。他们集中研究了制造一种蛋白质的基因转录因子．转录因子是开启或关闭其他基因的开关，可以同时控制多个基因。科学家们随后研究了破坏这些转录因子对三种免疫基因的影响，这三种免疫基因在T细胞功能中起着重要作用:IL2RA、IL-2和CTLA4。这三个基因是上游定位工作的枢纽。
弗雷默说:“这让我们研究了一千多种转录因子，看看哪些对这些免疫基因有影响。”
一个相互联系的网络
研究人员怀疑他们会发现调节IL2RA、IL-2和CTLA的基因之间的联系，但他们对所发现的连接程度感到惊讶。在117个调控基因中，有39个调控了3个基因中的2个，10个调控基因同时改变了3个基因的水平。
为了进一步完善免疫基因图谱，研究小组接下来采取了一种更传统的下游方法，从T细胞中移除24个精确的调控基因，以显示它们调控的基因的完整列表——除了IL2RA、IL-2和CTLA4。
研究人员表明，许多调控因子相互控制。例如，转录因子IRF4改变了其他9种调控因子的活性，而它自身则被其他15种调控因子调控;所有24个IL2RA对照水平。在其他情况下，监管机构本身也受到IL2RA的监管，即所谓的“反馈循环”。
就像在一个密集的地铁网络中，每个枢纽都与许多其他枢纽相连，而且连接是双向的。
弗雷默说:“在一些情况下，转录因子调节IL2RA，但随后IIL2RA本身也控制同样的转录因子。”“这类反馈循环和监管网络的相互联系似乎比我们之前意识到的要多得多。”
回到病人
在监管机构控制的完整基因列表中，研究团队发现大量与免疫疾病相关的基因，包括多发性硬化症、狼疮和类风湿性关节炎。
新地图帮助揭示了其中的原因基因变化与这些疾病相关的疾病可能出现在不同的基因中，但由于基因之间的调节连接，最终对细胞产生的净影响是相同的。它还指出了一些关键基因组，这些基因可能是治疗免疫疾病的药物的目标。这项研究表明，存在着一个重要基因的中心网络网络是不安，它会增加一个人患病的风险。
马森说:“当我们了解这些网络和途径的连接方式时，它开始帮助我们了解需要正常工作的关键基因集合，以预防免疫系统疾病。”
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