研究人员在透明细胞肾细胞癌中发现剪接变异生物标志物
肾癌只占美国所有癌症的4%;然而，自1975年以来，其发病率增加了一倍多，最常见的类型是透明细胞肾细胞癌。虽然由于新的治疗方案，患者的预后一直在改善，但患者的5年生存率为50%至69%，转移性疾病患者的5年生存率甚至更低。
科学家们正试图提高他们对透明细胞肾细胞癌发展的了解，以开发新的靶向治疗方法。发表在欧洲泌尿学在美国，莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)的研究人员确定了这种疾病类型的生物标志物，并开发了一种工具，根据其生物标志物的表达来指示哪些患者具有预后不良的高风险。
透明细胞肾细胞癌是一种由不同类型的基因突变引起的复杂疾病，包括遗传的改变和零星发生的改变。尽管有了这些知识，但这些突变都无法用于开发有效的治疗方法。为了帮助更好地理解促进透明细胞肾细胞癌发展的关键分子过程，莫菲特的研究人员开始研究替代信使RNA (mRNA)剪接变体，以确定它们是否在这种疾病中发生改变，以及这些变体是否可以用作患者预后的生物标志物。
MRNA是DNA转化为蛋白质过程中的关键中间分子。DNA在细胞核中转化为mRNA。然后信使rna被用作模板，形成控制所有细胞和细胞的蛋白质生理过程；然而，在mRNA转化为蛋白质之前，RNA分子被拼接成不同的产物。这将启用单基因编码多种不同的蛋白质。替代拼接是一个自然过程，但是癌症细胞可以劫持该过程，创造剪接变异，有助于癌症的发展和进展。
莫菲特的研究人员使用了一种新的筛选过程，从癌细胞系数据开始，然后与透明细胞肾细胞癌患者的数据进行确认，以识别患者中富集的剪接变异。他们确定了透明细胞肾细胞癌患者中发生改变的16种关键剪接变异，其中一些与疾病生物学和转归有关。研究人员还确定了几种剪接变异与DNA修饰模式的改变有关。
研究人员利用这些信息创建了一个基于五种剪接变体的联合表达水平的生存风险工具。RNASET2和FGD1的表达与较差的预后相关，而PDZD2、COBLL1和PTPN14的表达与较好的预后相关。该工具能够根据总体和癌症特异性生存的低、中、高风险对患者进行分层。研究人员进一步分析了透明细胞肾细胞癌肿瘤样本中的蛋白表达模式，发现在高危患者组中，几个负责基因剪接的蛋白改变了表达和蛋白修饰模式。
“这些结果表明，改变的剪接变体可能在透明细胞肾细胞的发育中发挥重要作用癌并代表患者预后的生物标志物，”研究作者、泌尿生殖肿瘤科助理成员Brandon Manley医学博士解释道。“未来的研究需要阐明异常剪接变异的机制作用，在预测对全身治疗的反应方面的意义，以及作为疾病检测、复发或转移的生物标志物的用途。”
“发现了肾癌-特异性剪接变异可能促进基于血液的液体活检检测的发展，以更好地管理该疾病患者。我们正在测试这些RNA剪接变异是否也可在透明细胞患者的血液中检测到肾细胞癌．如果成功，我们将开发一种高度敏感的基于血液的方法来早期诊断这种疾病。这种非侵入性方法也可用于监测疾病进展，甚至预测治疗反应，”研究作者、泌尿生殖肿瘤科高级成员王亮博士说。
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