发现的一个“弱点”可能会使耐多药肿瘤变得脆弱

癌症研究人员面临的最大挑战之一是理解为什么一些患者对治疗没有反应。在某些情况下，肿瘤表现出所谓的多药耐药(MDR)，这大大限制了患者的治疗选择。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员发现了耐多药的一个原因，以及一种潜在的对抗策略。这项研究主要基于细胞系，因此距离临床应用还有很长的路要走EMBO分子医学．

CNIO基因组不稳定性小组负责人、该研究的主要作者奥斯卡·费尔南德斯-卡佩蒂罗解释说，我们的发现“解释了为什么许多现有的治疗方法对某些肿瘤不起作用，同时也确定了这些耐药癌症的弱点。”“我们现在知道，这种脆弱性可以利用已经存在的药物。”

正如研究显示的那样，使特定基因FBXW7功能失活的突变，“降低了对绝大多数可用疗法的敏感性”，作者写道，但同时使肿瘤细胞易受一种特殊药物作用的影响，即激活“综合应激反应”(ISR)的药物。

人类癌症中非常常见的突变

“FBXW7是人类癌症中10个最频繁突变的基因之一，”并与“所有癌症的低生存率有关。人类癌症作者补充道。

这项研究开始于使用CRISPR技术老鼠的干细胞寻找对抗肿瘤药物如顺铂、利哥替尼或紫外线产生耐药性的突变。FBXW7基因的突变很早就出现了，这表明这种突变可能导致多药耐药。对数据库进行生物信息分析，如癌症细胞系百科全书(CCLE)，其中包含一千多种人类癌症的反应信息细胞系对数以千计的化合物，证实FBXW7突变细胞对该数据集中可用的大多数药物具有耐药性。

无论突变与否，癌症治疗反应门户网站(CTRP)的进一步分析显示，FBXW7表达水平的降低也与化疗反应较差有关。事实上，作者建议使用FBXW7水平作为生物标志物来预测患者对药物的反应。

没有FBXW7，线粒体就会受到压力

在建立了FBXW7缺乏与多重耐药之间的联系后，研究人员开始寻找其原因。他们在线粒体中发现了这种物质，线粒体是参与新陈代谢和细胞呼吸的细胞器。

fbxw7缺陷细胞显示线粒体蛋白过量，此前已发现这与耐药性有关。然而，对这些细胞器的详细分析进一步揭示了这些多重抵抗细胞的线粒体似乎承受着很大的压力。

对肿瘤细胞有效的抗生素

这种线粒体压力的发现将是确定克服策略的关键药物FBXW7突变细胞的耐药。线粒体是数十亿年前与原始真核细胞融合的古代细菌的残留物;因此，如果抗生素攻击细菌，抗生素能杀死线粒体过多的癌细胞吗?

事实上，某些抗生素的抗肿瘤特性在过去已经被发现，但这些是孤立的案例，因此可能归因于患者中未知的个体突变。费尔南德斯-卡佩蒂罗和他的团队已经证明抗生素替加环素对fbxw7缺陷细胞确实是有毒的，这为解决多重耐药开辟了新的研究途径。

通过过度激活应激反应起作用的药物

但可能更重要的是发现了为什么这种抗生素具有抗肿瘤的特性。这篇刚刚发表的论文的作者表明，替加环素通过高度激活综合应激反应(ISR)杀死细胞，并进一步证明了其他能够激活综合应激反应(ISR)的药物对FBXW7细胞也有毒性突变．

值得注意的是，许多激活isr的药物都是共同的肿瘤疗法临床使用直到现在，人们都认为它们是通过其他机制起作用的。然而，目前的研究表明，它们的抗肿瘤功效部分是由于其激活ISR的作用。

“我们的研究和其他近期的工作表明，激活ISR可能是克服化疗耐药性的一种方法。然而，还有很多工作要做。哪种药物能最好、最强烈地激活ISR ?哪些病人会从这一策略中获益最大?尝试回答这些问题是我们不久的将来的目标，”费尔南德斯-卡佩蒂略说。

---

---