研究指出了清除大脑有毒废物的新方法
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种新的可药物途径，可能用于帮助预防阿尔茨海默氏痴呆症。
淀粉样蛋白在大脑中的积累是阿尔茨海默氏症痴呆症发展的第一步。科学家们投入了无数的时间和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法，但结果大多令人失望。
这项研究发表在8月24日的《科学》杂志上大脑在美国，研究人员发现了一种方法，通过增加一种被称为“读通”的基因怪癖，来增加老鼠大脑中废物的清除率。同样的策略也可能对其他方面有效神经退行性疾病研究人员说，其特征是有毒蛋白质的积累，比如帕金森病。
每隔一段时间，大脑蛋白质水通道蛋白4就会在末端合成一条额外的小尾巴。Darshan Sapkota博士在华盛顿大学担任博士后研究员时领导了这项研究，现在是德克萨斯大学达拉斯分校的生物科学助理教授。起初，他认为这条尾巴只不过是蛋白质制造过程中偶尔出现的质量控制失误。
“我们正在研究这个非常不靠谱的基础科学问题——‘蛋白质是如何产生的?“我们注意到了这个有趣的事情，”资深作者约瑟夫·d·多尔蒂博士说，他是华盛顿大学遗传学和精神病学教授，也是萨普科塔的前导师。“有时蛋白质合成机器会直接穿过末端的停止标志，在水通道蛋白4的末端产生这个额外的位。一开始，我们认为这不可能相关。但后来我们研究了基因序列，发现它在不同物种间都是保守的。它在大脑中有一个非常惊人的模式:它只存在于对废物清除很重要的结构中。所以这就是我们兴奋的时候。”
科学家们已经知道，细胞的蛋白质制造机制偶尔会在应该停止的地方失灵。当机器不停止时——一种被称为“读通”的现象——它会产生扩展形式的蛋白质，有时这些蛋白质的功能与常规形式不同。
Sapkota和Dougherty创造了工具来观察长形的水通道蛋白4在大脑中的表现是否与常规形式不同。他们在所谓的星形胶质细胞的端足中发现了长形式——而不是短形式。星形胶质细胞是一种支持细胞，帮助维持大脑和身体其他部分之间的屏障。它们的尾足包裹着大脑中的微小血管，帮助调节血液流动。如果你的工作是通过将大脑中的废物冲洗到血液中，并将其带走和处理，从而使大脑免受不需要的蛋白质的影响，那么星形细胞终足是一个完美的地方。
考虑到增加长水通道蛋白4的数量可能会增加废物清除，Sapkota筛选了2560种化合物，以提高水通道蛋白4基因的读透能力。他发现了两种:芹菜素，一种在洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中发现的膳食黄酮;还有磺胺喹啉，一种用于肉类和家禽业的兽医抗生素。
Sapkota和Dougherty与阿尔茨海默病的研究人员和合著者John Cirrito博士(神经病学副教授)和Carla Yuede博士(精神病学、神经学和神经科学副教授)合作，找出了长水通道蛋白4和β淀粉样蛋白间隙。
研究人员研究了通过基因工程使老鼠大脑中淀粉样蛋白含量高的老鼠。他们用芹菜素治疗小鼠;sulphaquinoxaline;惰性液体;或者是一种对阅读没有影响的安慰剂化合物。用芹菜素或磺胺喹啉治疗的小鼠清除β淀粉样蛋白的速度明显快于用这两种非活性物质治疗的小鼠。
Cirrito说:“有很多数据表明，将淀粉样蛋白水平降低20%到25%就能阻止淀粉样蛋白的积累，至少在老鼠身上是这样，我们看到的效果大致是这样的。”“这告诉我，这可能是一种治疗阿尔茨海默病和其他涉及大脑蛋白质聚集的神经退行性疾病的新方法。没有任何证据表明这个过程是针对淀粉样蛋白的。它也可能增强α -突触核蛋白的清除，这可能对帕金森病患者有益。”
磺胺喹诺啉对人体使用不安全。芹菜素是一种膳食补充剂，但不知道有多少会进入大脑Cirrito警告说，不要为了预防老年痴呆症而摄入大量的芹菜素。研究人员正在努力寻找更好的药物来影响长形水通道蛋白4的产生，并测试了几种磺胺喹诺啉的衍生物和其他化合物。
“我们正在寻找一些可以迅速转化为临床的东西，”Sapkota说。“仅仅知道它是一种药物的目标，这是一个有用的暗示，表明我们可以使用一些东西。”
