癌细胞选择性地装载“无人机”来阻止T细胞浸润肿瘤

检查点抑制剂药物已经成为许多癌症患者的游戏规则改变者。然而，大约70%的人对这些药物没有反应，这些药物通过消除免疫系统对肿瘤反应的“刹车”来发挥作用。

研究人员发现，在一些没有反应的患者中，免疫系统的杀手T细胞，它们通常起消除作用癌细胞，不能穿透肿瘤边界。

在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学艺术与科学学院的生物学家魏国确定了一种阻止杀伤T细胞浸润肿瘤的机制。这项研究发表在杂志上自然通讯，提供了一种新的工具来预测患者对检查点抑制剂药物的反应。

“肿瘤的浸润对检查点阻断疗法的成功至关重要，”这项工作的资深作者Guo说。“因为这种T细胞浸润是如此关键，所以了解它如何工作以及何时不起作用的分子机制也很重要。”

在之前的研究中，郭的实验室探索了如何做到这一点恶性肿瘤分泌外泌体，作为生物无人机的小泡，在远离原发肿瘤的部位与免疫系统作战。这项研究发表在自然在2018年，他们发现装载PD-L1蛋白的外泌体会导致T细胞在到达肿瘤之前疲劳，导致无效的攻击。

PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1蛋白相互作用，关闭T细胞的抗癌反应。“如果你把外泌体看作无人机，那么PD-L1就是无人机上装载的武器，”郭说。

许多检查点抑制剂药物阻断了这种相互作用，在某些情况下，这种相互作用可以使T细胞保持活力，随时准备战斗。在这项新工作中，郭和同事们想要了解其中的奥秘癌症细胞在无人机上装载PD-L1，以及这种活性是否能阻止T细胞浸润肿瘤。

研究人员将注意力转向癌细胞产生外泌体的过程，特别关注一种名为HRS的分子，它是一种名为ESCRT的更大蛋白质复合物的成员，参与对外泌体中的“货物”进行分类。在实验室里，他们观察了转移性黑色素瘤细胞。他们发现，ERK(一种众所周知在黑素瘤中被激活的酶)经常会在HRS上添加一个磷酸基。

“我们假设肿瘤正在调节HRS，它在产生外泌体和将PD-L1上传到外泌体中起着主要作用，”Guo说。

Guo和同事创造了不同的癌细胞系，其中一些具有常规的HRS，其中一些具有磷酸化水平降低或升高的HRS。暴露在高磷酸化HRS中的小鼠的肿瘤生长速度明显快于暴露在其他形式HRS中的小鼠;这些动物的肿瘤中T细胞浸润水平也较低。

当研究人员给HRS高度磷酸化的小鼠服用检查点抑制剂药物阻断PD-1时，肿瘤没有反应。然而，当他们加入ERK抑制剂药物时，肿瘤缩小了。进一步的研究表明，磷酸化HRS处理的外泌体含有富含PD-L1的货物，促进了对检查点封锁的抵抗。

事实上，当研究人员检查黑色素瘤患者的组织样本时，肿瘤的不同区域有不同水平的磷酸化HRS。较高的水平对应着T细胞浸润水平的降低。“在有大量磷酸化的肿瘤区域，T细胞停留在边界之外，”Guo说。“他们就是过不去。”

研究结果表明，筛查癌症患者HRS磷酸化水平可以决定它们是否对检查点抑制剂有良好的反应。此外，这些发现指出了增强免疫系统对癌症防御的另一种策略:减少HRS磷酸化。Guo说，ERK抑制剂是一种可能，但可能是有毒的。他说，理想情况下，人们可以专门阻断HRS的磷酸化，以防止它首先将PD-L1装载到外泌体上。

郭的团队将继续调查其原因肿瘤细胞可以如此选择性地选择将哪些货物发送到外泌体中，以及T细胞如何选择性地发送自己的外泌体进行反击。

“这是两大巨头的冲突，”郭说。

---

---