囊性纤维化中有缺陷的sigir依赖性抗炎途径的发现
囊性纤维化(CF)是一种危及生命的遗传疾病,以反复感染导致慢性肺部炎症为特征。不幸的是,这种炎症的机制还没有完全阐明。在这项研究中,来自日本的研究人员发现,单个免疫球蛋白白介素-1受体(IL-1R)相关分子(SIGIRR)基因的缺陷导致CF患者肺上皮细胞中的一种抗炎途径被抑制。这一发现可以支持针对该疾病的新药物的开发。
囊性纤维化(CF)是一种遗传性肺病,以慢性肺过度为特征炎症黏液潴留等气道阻塞由于反复发生的细菌和病毒感染。它在欧洲和北美的人群中非常普遍。
虽然已知白细胞介素-8 (IL-8) -一种类型的细胞因子的增加和致病基因的缺陷会导致CF相关的高炎症,但有证据表明,某些调节异常的基因在这种炎症的机制中也起着关键作用。
其中一组基因是toll样受体(TLRs),它引起气道上皮细胞炎症,以响应病原体相关分子模式(PAMPs)——警报细胞感染的免疫信号。在许多炎性疾病在美国,负调控TLRs(即阻止它们引起炎症效应)的途径是失调的。
然而,对于导致CF炎症的TLRs负调控因子了解甚少。
为了解决这一差距,由日本熊本大学药学院副教授Tsuyoshi Shuto和日本Sojo大学药学院讲师Keiko Shuto领导的研究小组通过研究一种被称为单免疫球蛋白白细胞介素1受体(IL-1R)相关分子(SIGIRR)的膜蛋白,开展了一项研究,以调查CF的潜在机制。已知SIGIRR通过破坏病毒感染中的炎症调节引起炎症,是TLRs的负调控因子。
在他们的研究中,发表在第23卷第14期国际分子科学杂志2022年7月13日,该团队使用一系列分子技术对CF患者的肺上皮细胞和非CF细胞进行了实验。
他们的研究结果表明,与非CF上皮细胞相比,在CF上皮细胞中SIGIRR的细胞表面表达要低得多。令他们惊讶的是,他们还观察到在CF肺上皮细胞中,一种被称为∆8-SIGIRR的交替拼接亚型SIGIRR的高表达。
Shuto教授在讨论这一独特发现时表示:“我们发现,∆8-SIGIRR是由于mRNA拼接功能失调而形成的,这导致全长SIGIRR(称为WT-SIGIRR)中被称为外显子-8的DNA片段丢失。”
进一步分析发现,CF肺细胞膜上∆8-SIGIRR表达增加上皮细胞降低WT-SIGIRR的表达和功能,表明其具有显性负性作用。由于这种表达减少,WT-SIGIRR无法激活il -37b(一种抑制TLRs的抗炎分子),导致与CF相关的严重炎症。
IL37-SIGIRR信号的缺陷导致炎症TLRs的持续激活,这是对cf相关炎症机制的一个新的和令人兴奋的发现。
那么,从长远来看,这些发现意味着什么呢?Shuto教授说:“我们的研究结果将导致人们对∆8-SIGIRR在CF中的病理功能有更深入的了解。自然,这将为开发新的sigir靶向药物铺平道路,这些药物针对以前未知的CF相关炎症靶点。”
进一步探索