研究人员发现了由CTR1基因变异引起的新的铜代谢紊乱

铜对许多细胞功能都是必不可少的，包括细胞呼吸、抗氧化防御、神经递质生物合成和神经肽酰胺化等。直到最近，只有两种铜代谢的先天缺陷得到了证实。这两种情况都很罕见。Wilson病和Menkes病是铜转运p型atp酶突变引起的;ATP7B和ATP7A。

CTR1是一种高亲和力的铜摄取蛋白，对哺乳动物发育和铜稳态以及某些癌症的进展至关重要。直到最近，还没有报告人类CTR1缺乏的病例。

现在，在发表于人类分子遗传学Stephen Kaler，医学博士，公共卫生硕士和他的同事报告了由于CTR1基因纯合错义突变在两个儿童中引起的CTR1缺陷的第一个描述。他们还提出了相关的临床，生化和分子表型这一缺陷。

在CTR1基因上有相同错义突变的同卵双胞胎男孩，在出生后的头两个月表现良好后，都出现张力低下、全面发育迟缓、癫痫发作和快速脑萎缩。脑成像显示比未经治疗的Menkes病患儿萎缩更多。

该团队使用临床表型、脑成像、铜测定、细胞色素c氧化和线粒体呼吸、western blotting、细胞转染实验、共聚焦和电子显微镜、蛋白质结构建模和胎儿脑和脑类器官转录组分析。

“这篇论文代表了一个非凡的国际合作的高潮，跨越了来自五个国家和八个不同机构的贡献，所有这些都集中在诊断、理解和治疗两个婴儿，他们患有以前未被认识到的先天性人体铜代谢错误，”该出版物的高级作者和阿比盖尔·韦克斯纳研究所基因治疗中心的首席研究员卡勒博士说。

研究小组还评估了组氨酸铜对患者培养细胞的影响，并在正式的研究方案下，对患者本身进行了评估。

“在细胞培养中，铜组氨酸处理使细胞色素c氧化酶活性正常化，并增强了线粒体呼吸，”Kaler博士说。“在病人身上，我们看到了适度的临床改善。生长改善，血清铜水平增加，但总体临床改善有限，可能是因为在治疗开始前病理持续。”

结合目前和先前的研究，这些婴儿的临床、生化和分子表型证实了这种新变异对铜代谢和细胞稳态的影响，并阐明了CTR1在人类大脑发育中的重要作用。CTR1缺乏代表了一种新定义的脑铜代谢遗传顺序。

卡勒博士说:“研究结果与我们进一步了解铜进入大脑和大脑内部的运输高度相关，并可能导致在开发治疗这种疾病和其他人类疾病(包括癌症)的药物方面取得进展。”“我们非常感谢这些孩子和他们忠诚的父母参与这项研究。”

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