研究发现并利用了某些高危癌症的脆弱性

最近发表在癌症研究德克萨斯理工大学健康科学中心(TTUHSC)医学院癌症中心主任、医学博士C. Patrick Reynolds领导的研究团队试图扩展他的实验室之前的研究，该研究表明，由一种被称为c圈的生物标志物识别的ALT肿瘤具有共同的生物学特性，可用于癌症治疗。这篇论文的标题是“癌症中端粒的替代延长赋予了p53功能重新激活的脆弱性”。

合作团队都隶属于TTUHSC医学院癌症中心，包括Shawn Macha, Balakrishna Koneru, Trevor A. Burrow, Charles Zhu, Dzmitry Savitski, Rakhshanda L. Rahman，医学博士，Catherine A. Ronaghan，医学博士，Jonas Nance, Kristyn McCoy和Cody Eslinger。

有一部分癌症主要产生不良结果，因为它们的细胞采用了一种被称为选择性延长的机制端粒(ALT)来维持端粒长度，这样它们就可以继续生长和繁殖。端粒是染色体末端的帽子，是细胞内遗传信息的保护器。

为了继续生长和繁殖，癌症细胞必须使用端粒维持机制(TMM)来维持他们的端粒。如果没有TMM，端粒就会开始腐蚀，癌细胞就会死亡。最常见的TMM使用一种细胞酶端粒酶有能力将DNA添加到末端染色体．

然而，一些癌细胞能够在不开启端粒酶的情况下持续生长。相反，它们通过使用另一种端粒延长(ALT)机制来生长，这种机制可以在没有端粒酶的情况下修复端粒。谷丙转氨酶已被发现广泛存在于高危神经母细胞瘤某些肉瘤和ALT癌症是缺乏靶向治疗方法的主要临床挑战。

为了进行他们的研究，雷诺兹团队使用C-circle法来评估各种儿童和成人癌症。他们在儿童癌症(成神经细胞瘤和肉瘤)和成人癌症(乳腺癌、结肠癌和肺癌)中发现了ALT阳性。ALT的频率在10%到78%之间，取决于癌症的类型。

无论癌症类型是什么，研究小组发现ALT癌细胞系都有表现高阻与端粒酶阳性癌症相比

“ALT癌症具有功能失调的端粒，这提供了独特的弱点，可以作为新的治疗靶点，”雷诺兹说。“以ALT为目标的一个重要方面是癌症治疗与端粒酶不同的是，ALT只存在于癌细胞中。”

Reynolds团队证明，ALT癌细胞具有大量活化的ATM(共济失调-毛细血管扩张突变)激酶，这促进了ALT癌症的化疗耐药性。激酶是一种酶，它导致磷酸基从高能量的，提供磷酸盐的分子转移到特定的底物，这一过程被称为磷酸化。自动提款机是蛋白激酶从而激活几个关键蛋白质，启动DNA损伤，导致细胞周期停滞、DNA修复或细胞凋亡(细胞死亡)。

为了在ATM高度激活的情况下存活，癌细胞必须使一种叫做p53的肿瘤蛋白失活。许多ALT癌症都有突变的p53，雷诺兹将其描述为一种固有的脆弱性，因为ALT癌细胞所需的高ATM激活也使这些细胞对活跃的p53高度敏感。

雷诺兹说:“我们专注于利用ALT癌症上瘾的ATM激酶激活。”“因为这需要ALT癌症有灭活的p53，通常是通过突变，这项研究的一个主要组成部分是测试APR-246的能力，一种重新激活p53的药物，对抗ALT癌症，然后开发最佳的药物组合与APR-246一起使用。”

雷诺兹说，他的团队假设，ALT癌症能够容忍ATM激活由于功能失调的p53，而ATM激活p53通过APR-246恢复功能。

雷诺兹说:“我们证明，APR-246与伊立替康联合使用，相对于端粒酶阳性的癌细胞系和异种移植，对ALT癌细胞系和异种移植具有选择性的细胞毒性。”“此外，该研究表明，ALT癌细胞依赖ATM激酶所赋予的独特脆弱性在一系列癌症组织学中发现的儿童癌症(如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤)和成人癌症(如三阴性乳腺癌、结肠癌和软组织肉瘤)中的ALT癌症中是常见的。”

Reynolds说，这个项目的数据可以帮助开发ALT癌症患者的临床试验，这些患者易于用C-circle生物标志物识别。

雷诺兹说:“我们现在已经证明，这不仅仅是一种成神经细胞瘤，而且在许多其他类型的癌症中都发现了ALT中的ATM激活，这可能是导致这些癌症对化疗产生耐药性的原因。”“第二件事是，了解ALT的工作原理以及如何靶向它将使未来的临床试验得以发展，这可能会使依赖ALT机制的肿瘤患者受益。”

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