一种以前不为人知的调节免疫的基因可以使疲惫的t细胞好转
用于免疫治疗的T细胞可能会在对抗癌细胞的任务中耗尽，或者在进入肿瘤时关闭。加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的研究人员对这些细胞的基因组进行了基于crispr的编辑，使治疗细胞更具弹性。这一发现可能有助于克服限制这些有前途的疗法在抑制固体和液体肿瘤方面成功的一个主要因素。
“我们已经成功地设计出了更好、更强、更长寿的T细胞，我们认为这将改善血液和实体癌症的治疗，”Alex Marson医学博士说，他与癌症生物学家Alan Ashworth博士一起领导了这项研究，发表在《柳叶刀》杂志上自然2022年8月24日。“这是我们如何利用CRISPR的力量加速设计改进的t细胞疗法的一个例子。”
马森还领导了格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所，这是两个机构的联合努力，将先进的基因组技术结合起来，以创造新的基于细胞的免疫疗法。
海伦·迪勒家族综合癌症中心主席阿什沃斯说:“这些基因组创新为解决开发高效和精确靶向免疫疗法的挑战创造了途径。”“通过操纵基因组来指导细胞行为的能力可能会给许多疾病的治疗带来翻天覆地的变化。”
开发高效的癌症免疫疗法的主要挑战之一是肿瘤存在于抑制T细胞和其他细胞的环境中免疫细胞使肿瘤形成和生长。治疗性T细胞，由患者自身的T细胞改造而成，用于识别和杀伤肿瘤细胞在对抗这种环境的过程中，它们经常会精疲力竭或功能障碍，无法清除癌细胞。
“通过敲除单个基因，我们创造出的细胞不仅是强大的肿瘤细胞杀手，而且在很长一段时间内都是更持久的杀手，”该研究的通讯作者、医学博士茱莉亚·卡内瓦莱(Julia Carnevale)说，她最近在加州大学旧金山分校医学系开设了自己的实验室，寻求新的策略来设计用于癌症治疗的高级细胞疗法。
意想不到的目标
使用一组允许他们关闭基因组中的每个基因的CRISPR屏幕，一次一个，在人类T细胞池中，该团队发现了少数候选基因，可以使T细胞抵抗肿瘤中经常发现的免疫抑制微环境的关键方面。
卡内瓦莱也是格莱斯顿的附属研究员，他和共同通讯作者埃里克·什夫鲁特博士对一个名为RASA2的基因特别感兴趣，因为它以前从未与免疫细胞功能相关。
“这是未知的t细胞生物学，”Shifrut说，他曾是马森实验室的博士后学者，现在是特拉维夫大学的助理教授。“通过关注RASA2，我们想要找出控制人类T细胞中的基因表达是否会使它们更敏感的免疫治疗药物。”
利用圣裘德儿童研究医院的通讯作者Giedre Krenciute博士和Justin Eyquem博士创建的模型，该团队创造了敲除RASA2基因的T细胞。然后，他们将这些T细胞反复暴露于癌细胞和肿瘤微环境模型中，对它们进行各种“压力测试”。
他们将这些细胞的性能与仍含有功能RASA2基因的原始治疗性T细胞进行了比较。在原始细胞失去抗癌能力很久之后，被敲除RASA2的细胞仍然孜孜不倦。
研究小组对不同类型的工程T细胞进行了阻断RASA2的测试，对来自许多不同人类捐赠者的细胞进行了测试，并在液体和固体癌症模型中进行了测试，结果是一致的。
“敲除细胞可能会继续杀伤，”卡内瓦莱说。“似乎我们在系统中找到了刹车，当我们把它拿下来时，我们释放了这些潜力治疗性细胞．"
改进现有疗法
Shifrut说，既然Carnevale有了一个有希望的目标，她和她的同事们正在临床前模型中研究它，以简化其有效性并评估其安全性，这是研究的一个重要方面。
“我们希望确保当我们移除RASA2的制动作用时，T细胞只会识别和攻击癌症细胞而不是健康细胞，”他说。
通过与该研究所的其他实验室合作，研究人员将多种新技术与RASA2缺失结合起来，为临床试验奠定基础，以改进现有的t细胞疗法。
“即使在最好的情况下，免疫疗法也不是对所有患者都有效，有很多复发的例子，”卡内瓦莱说。“如果我们能通过找到正确的方法重新连接T细胞来突破这种治疗方法的边界，那将是非常令人兴奋的。”
卡内瓦莱和Shifrut认为，这种无偏见、有系统的CRISPR筛选方法发现了这种未被怀疑的基因，他们说，这种方法为未被考虑的生物学指明了道路，并扩大了此类研究的影响。
马森表示同意。他说:“这项研究告诉我们，RASA2在免疫学中具有以前未被探索过的作用。”“类似的系统研究，使用CRISPR来观察基因组中的每一个基因，不仅将加速癌症疗法的设计，而且应该有助于设计更好地治疗各种疾病的细胞药物，从自身免疫性疾病到传染病。”
