致病基因变异如何导致心力衰竭

心肌病不是一种统一的疾病。一个国际研究小组报告说，个体遗传缺陷以不同的方式导致心力衰竭科学．

根据最新发表的一项研究，导致心肌病患者心力衰竭的分子和细胞机制是由每个患者携带的特定基因变异决定的，该研究基于对健康和衰竭心脏的心脏细胞的首次全面单细胞分析。

该研究发表在期刊上科学,是由来自北美、欧洲和亚洲6个国家的53名科学家进行的。

研究表明，细胞类型组成和基因激活谱随遗传变异而变化。研究人员说，这些发现可以为靶向治疗的设计提供信息，这些治疗将考虑到每位患者的潜在基因缺陷，这些缺陷导致了他们特定形式的心肌病。

该团队研究了88万个单个心脏细胞

检查来自61颗衰竭心脏和18颗健康供体心脏的约88万个单细胞中激活的基因作为参考是一项复杂的工作，需要一个跨学科的团队。这些器官是由美国波士顿的布里格姆妇女医院、加拿大阿尔伯塔大学、巴德奥恩豪森的北莱茵-威斯特法伦心脏和糖尿病中心、德国波鸿鲁尔大学和英国帝国理工学院购买的。

牵头该项目的资深作者有哈佛医学院医学和遗传学教授、布莱根妇女医院心脏病专家克里斯汀·塞德曼(Christine Seidman);哈佛医学院遗传学教授乔纳森·塞德曼;Norbert Hübner，亥姆霍兹协会(MDC)分子医学Max-Delbrück-Center和Charité-Universitätsmedizin柏林的心血管和代谢科学教授，以及加拿大阿尔伯塔大学的Gavin Oudit博士;Hendrik Milting教授，德国波鸿鲁尔大学Bad Oeynhausen北威州心脏和糖尿病中心;Matthias Heinig博士，Helmholtz慕尼黑，德国;英国帝国理工学院国家心肺研究所的Michela Noseda博士和英国剑桥惠康桑格研究所的Sarah Teichmann教授。共同第一作者是Daniel Reichart博士(哈佛)，Eric Lindberg和Henrike Maatz博士(都是MDC)。

一种病因众多的疾病

科学家们专注于扩张型心肌病(DCM)这是导致心脏移植的最常见的心力衰竭形式。它包括心腔壁的扩张(扩张)，尤其是在左心室，心脏的主要泵腔。心脏肌肉变弱，影响其收缩和泵血的能力，最终导致心力衰竭。该联盟研究了通常导致心肌病的不同基因突变患者的组织。这些突变发生在心脏中具有不同功能的蛋白质中，分析表明这些突变引发了不同的反应。

“我们在单细胞水平上研究了心脏组织中的致病基因变异，这使我们能够精确地绘制特定的致病变异如何驱动心功能障碍，”联合高级作者Norbert Hübner说。“据我们所知，这是第一次在心脏组织中进行这样的分析，我们希望这种方法可以用于研究其他类型的遗传性心脏病。”

科学家们精确地描述了每颗心脏的各种突变，并将它们彼此、健康心脏和扩张和功能障碍原因未知的心脏进行了比较。使用单细胞测序方法逐一分析每种心脏细胞类型和众多亚型。没有一个实验室能够单独处理产生的大量数据，但来自不同学科的专家之间的密切合作使得从每个单独的拼图中拼凑出一幅连贯的图片成为可能。这项研究也是国际努力的一部分人类细胞图谱(HCA)联盟该项目旨在绘制人体的每一种细胞类型，作为了解人类健康以及诊断、监测和治疗疾病的基础。

“只有这种水平的分辨率才能让我们看到心肌病并不统一地触发相同的病理途径，”联合资深作者克里斯汀·塞德曼说。“相反，不同的突变引发了特定的和一些共同的反应，导致心力衰竭。这些基因型特异性反应指出了治疗机会，这可能为精确靶向干预的发展提供信息，”Seidman说。

过度活跃的结缔组织细胞

进行计算分析的Matthias Heinig说:“例如，我们发现在DCM中观察到的纤维化——结缔组织的异常生长——不是由心脏中成纤维细胞数量的增加引起的。”“这些细胞的数量保持不变。但现有的细胞变得更活跃，产生更多的细胞外基质，填补了结缔组织细胞之间的空间，”埃里克·林德伯格补充道。因此，研究人员并没有观察到纤维细胞的过度生产，而是只观察到细胞亚型比例的变化，其标志是专门生产细胞外基质的成纤维细胞数量的增加。

Henrike Maatz解释说:“这种现象在RBM20基因突变的患者的心脏中尤其明显。”这一观察结果也反映在患者的病史中。平均而言，具有这种特定突变的患者比具有其他遗传形式的DCM的患者更早患上心力衰竭并需要移植。单细胞测序揭示了扩张心脏中一系列这样的基因型特异性差异。

特定的变化模式

分析还显示，在心律失常性心肌病(ACM)患者的心脏中，肌肉细胞越来越多地被脂肪和结缔组织细胞所取代，尤其是在右心室。ACM会导致危险的心律紊乱。尽管这种形式的心肌病也可能是由几个基因的突变引起的，但研究小组将分析重点放在蛋白质嗜血小板蛋白2 (PKP2)的基因上。他们比较了从左心室和右心室获得的细胞信号通路。这些发现确定了这类心肌病患者心肌细胞脂肪生成增加的原因。

Michela Noseda说:“为心脏高度特化的细胞获得的精确分子特征使我们能够预测细胞间的通信途径。”研究小组发现，心肌病的不同遗传原因与细胞通信网络的特定异常有关。“这是导致这种疾病的特定机制的明确证据。”

最后，科学家们利用人工智能从所有这些数据中开发了一个模型。基于各种细胞类型分子变化的特定模式，该算法可以高度自信地预测存在哪种突变——证实基因和细胞激活的差异与特定基因的致病变异有关。

靶向治疗的生物标志物

研究人员说，最终目标是开发针对心脏病的个性化治疗方法，因为基因型特异性治疗可能更有效，副作用更少。该联盟已将其所有研究结果在线提供给科学界。塞德曼希望这一资源能推动其他研究小组的研究，以确定预防心力衰竭的新疗法，目前心力衰竭是一种不治之症。

“我们调查了需要心脏移植的患者的组织;这是他们最后的选择，”亨德里克·米尔廷说。“我们希望未来的药物治疗至少能减缓疾病的发展，我们的研究数据将有助于实现这一目标。”

与此同时，研究小组已经确定了下一个任务。“我们研究的心脏组织来自于处于疾病晚期的人，”该研究的第一作者之一丹尼尔·赖哈特(Daniel Reichart)说。“我们很高兴看到我们在疾病的早期阶段发现了什么变化，例如基于内膜心肌活检。”Gavin Oudit补充说，也许生物标志物和途径将被发现，阐明一个非常精确的疾病发病机制，真正实现个性化医疗。

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