研究人员确定了三阴性乳腺癌化疗耐药和预后的标志物

贝勒医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员以及圣路易斯华盛顿大学的临床医生已经确定了三阴性乳腺癌(TNBC)中与化疗耐药性相关的生物标记。这项研究发表在该杂志上癌症的发现并由美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)资助。

“TNBC是最难治疗的乳腺癌标准治疗需要多种化疗药物，但不幸的是，这些药物往往无法治愈患者，”贝勒大学莱斯特和苏·史密斯乳房中心的医学助理教授、第一作者和共同通讯作者米纳克什·阿努拉格博士说。“我们必须开发出预测反应的方法，以便只给予有效的治疗。此外，对标准药物无反应的患者需要全新的治疗方法。治疗方案的发现将取决于对TNBC如何发生的新见解。”

研究团队使用了他们之前开发的一种名为“微尺度蛋白质基因组学”的创新分析方法(Satpathy et al, 2020)来分析在卡铂和多西他赛联合化疗治疗前从TNBC患者中提取的肿瘤活检组织。来自标准DNA和RNA测序方法的数据与基于质谱的蛋白质组学和磷蛋白质组学分析相结合，以获得更完整的治疗反应性肿瘤和耐药肿瘤的分子图谱。

“预处理活检的蛋白质组学分析独特地揭示了与治疗耐药性相关的代谢途径，包括脂肪酸代谢阿努拉格说，他也是贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心的成员。当研究小组同时考虑蛋白质组学和基因表达数据他们共同观察到，对化疗的敏感性以更高的DNA修复信号、干扰素γ信号和免疫检查点成分为标志。这些数据表明，多组学预测化疗反应的方法是可行的。

然后，研究小组进行了三角分析，分析了治疗反应，染色体缺失或增加以及mRNA和的一致减少或增加蛋白表达．这使得研究小组确定19号染色体上位于19q13.31-33区域的缺失与抗药性有关化疗治疗．在这个位置被删除的数百个基因中，DNA连接酶基因LIG1的表达在mRNA和蛋白质水平上都是最稳定的抑制基因之一。在模型系统和其他TNBC数据集中，LIG1的表达缺失和/或缺失与选择性卡铂耐药和不良临床结果相关。

Anurag说:“LIG1的缺失也与其他癌症类型的不良预后有关，这表明这种缺失具有更广泛的临床意义。”研究人员目前正在进行临床级检测，以确认LIG1损失可以安全地用于指导TNBC卡铂化疗。

马修·埃利斯博士是贝勒大学的麦克奈尔学者，也是莱斯特和苏·史密斯乳房中心的主任，他和史蒂夫·卡尔博士是蛋白质组学平台的高级主任，也是Broad研究所的科学家，他们共同策划了这项分析，他说:“这项开创性的研究清楚地揭示了将微尺度蛋白质基因组分析与仔细的临床研究相结合的力量，从而对癌症的本质产生新的见解。”

LIG1是连接冈崎片段(必须连接以完成合成反应的小DNA片段)的滞后链DNA合成的关键成分。有趣的是，滞后的DNA聚合酶POLD1经常与LIG1共同缺失，这表明多基因机制在起作用。滞后链合成成分通常被认为是细胞存活所必需的，但在这里，这些酶水平的降低与多种癌症类型中显着的染色体不稳定性和TNBC中选择性卡铂耐药有关。机制研究正在进行中，以确定基因组是如何不稳定的，以及如何更有效地治疗LIG1缺失的肿瘤。

“这是一个令人兴奋的结果，证明了患者、肿瘤护理团队和实验室科学家之间非常密切的合作。在我们看来，蛋白质基因组分析在临床试验中应该是常规的，以发现临床有用的生物标志物、新的生物学见解和治疗假设，”该研究的共同通讯作者、Broad蛋白质组学平台的高级小组负责人Shankha Satpathy博士说。