发现导致anca相关血管炎的机制

研究人员发现导致anca相关血管炎的机制
从患有anca相关血管炎的小鼠肺部分离的免疫细胞:肺泡中的巨噬细胞(左侧紫色大细胞)通过吞噬红细胞(红色非常小的细胞,箭头)来消除出血。图源:波恩大学IMMEI的Nina Kessler

当免疫系统的保护机制失去控制时,免疫系统就会成为敌人。在anca相关血管炎中,过度的炎症反应导致肺出血,如果不及时治疗,可能是致命的。波恩大学(University of Bonn)的研究人员与来自德国、荷兰、瑞士和英国的同事一起,在小鼠和患者身上破译了导致这种严重疾病的机制。研究结果已发表在实验医学杂志

在anca相关的血管炎,有严重的炎症较小和中等大小的血管在肺部。此外,皮肤和肾脏也可能受到影响。ANCA是“抗中性粒细胞细胞质抗体”的缩写,是人体产生的针对自身白细胞的抗体。这是一种罕见的严重的自身免疫性疾病,如果不及时治疗,往往是致命的,因为肺出血。

治疗包括给药抑制.最近,也有人尝试用抑制剂阻断炎症级联反应。波恩大学医院分子医学和实验免疫学研究所(IMMEI)的Natalio Garbi教授说:“寻找新疗法的挑战在于,人们对引发这种疾病的机制知之甚少。”

与来自德国、荷兰、瑞士和英国的同事一起,科学家们现在发现了一种以cGAS/STING/IFN-I信号通路形式负责疾病发展的机制。Natalio Garbi团队的第一作者、博士生Nina Kessler说:“我们能够在小鼠实验中证明,当这种信号通路被药物阻断时,这种自身免疫性疾病的症状(如肺出血)会得到改善。”该研究涉及31例ANCA血管炎患者和57例健康个体以及一种新型小鼠模型作为对照。

与服务相关的印象是免费的,而图像指定的作者被提及。资料来源:波恩大学

流浪DNA

通常,遗传物质DNA位于细胞的细胞核或线粒体中。但是,如果细菌或病毒等病原体已经在细胞中占据了一席之地,它们可能会在细胞质中留下DNA痕迹,被一种叫做cGAS的特殊传感器检测到。这个前哨产生一种叫做cGAMP的分子,它反过来激活STING分子。结果,1型干扰素(IFN-I)产生,导致强烈的炎症。这应该可以防止病原体繁殖,甚至导致严重感染的细胞自杀。

Garbi解释说:“当这些机制不是由病原体而是由我们自己的细胞DNA触发时,就会出现问题。”然后cGAS/STING/IFN-I信号通路导致细胞死亡。“在我们的研究中,我们表明,由于未知的原因,DNA从细胞核中释放出来并激活细胞.这导致血管破坏和坦率的出血,”波恩大学免疫感觉卓越集群的成员Garbi说。

研究人员在老鼠身上重现了疾病的发展过程

研究人员在小鼠身上重现了疾病发展的最重要步骤。为了做到这一点,他们给动物注射了致病性自身抗体,并将细菌产物引入它们的肺部,以模拟ANCA血管炎发作期间发生的感染。这些小鼠随后出现肺部疾病和出血。在不同的时间点上,研究人员通过“沉默”某些基因(例如IFN-I或免疫系统的某些巨噬细胞)来中断cGAS/STING/IFN-I信号链。

从小鼠的结果来看,研究人员得出结论,确实是细胞中DNA错位导致cGAS/STING的过度激活导致了癌症.研究中患者血液中IFN-I和cGAMP水平的升高表明细胞中失控的DNA监护人是疾病进展的原因。“免疫既是疾病的朋友,也是疾病的敌人,”克里斯蒂安·库尔茨教授的IMMEI实验室的苏珊·维赫曼博士说。来自血液的巨噬细胞产生炎症分子IFN-I,导致疾病。与此同时,肺泡中的一种不同类型的巨噬细胞正在吞噬从血管中泄漏,从而减少促炎因子。

Garbi说:“通过更好地了解严重ANCA血管炎的分子过程,我们已经能够在临床前模型中确定已经被批准用于其他疾病的潜在药物靶点。”然而,他补充说,仍需要更深入的研究。

更多信息:Nina Kessler等,单核细胞来源的巨噬细胞通过cGAS/STING/ ifn介导的核酸传感加重肺血管炎,实验医学杂志(2022)。DOI: 10.1084 / jem.20220759
期刊信息: 实验医学杂志

所提供的波恩大学
引用:发现导致anca相关血管炎的机制(2022,8月24日)于2022年12月24日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-08-mechanism-anca-associated-vasculitis.html检索
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