研究人员展示了“黑暗基因组”的突变是如何导致胰腺畸形的
基因组调控中心(CRG)的研究人员发现了一个对胰腺分化和功能至关重要的DNA序列，并首次描述了它是如何工作的。
DNA序列突变(他们称之为enhp)的患者会出现胰腺畸形。这是迄今为止最明确的由突变引起的遗传性疾病，而这种突变不会破坏基因的DNA序列。
由单个DNA序列突变引起的疾病 ，例如亨廷顿病或镰状细胞性贫血，被称为单基因疾病。在绝大多数情况下，这种突变会破坏蛋白质编码基因。在这种情况下，EnhP中的突变破坏了单个“增强子”而不是单个基因。
我们的基因组包含成千上万个被认为起增强子作用的DNA元件。这些增强子DNA序列就像开关一样，在正确的组织中打开目标基因的转录。
根据这项研究的作者，今天发表在细胞发育但是，EnhP绝不是唯一导致疾病的增强子缺陷。在许多患者中，增强子突变可能是单基因疾病的原因实验室测试未能揭示因果基因突变。
了解增强子在疾病中的作用可以改变我们的行医方式。“临床遗传学正在从关注蛋白质编码测序转变基因测序整个基因组。从理论上讲，现在有可能发现位于基因组传统区域之外的致病突变，尽管识别基因组的哪些部分真正容易受到突变的影响仍然具有挑战性，”该研究的高级作者、CRG医学基因组横向项目协调员和CIBERDEM的小组负责人Jorge Ferrer博士解释说。
研究人员此前在研究中发现了EnhP发育障碍十个不同的家庭。他们与英国埃克塞特的一个团队合作，发现增强子的突变是导致胰腺发育不全的最常见原因，胰腺发育不全是一种罕见的先天性疾病，会导致胰腺组织丢失和新生儿糖尿病。
在这项研究中，研究人员在他们之前的工作基础上，解释了为什么这种特殊的增强子容易受到致病突变的影响。利用CRISPR技术，该团队利用基因工程小鼠模型来研究增强子的效果。缺乏两种EnhP拷贝的小鼠出生时胰腺严重发育不全，并患有胰岛素缺乏性糖尿病。他们还研究了人类干细胞体外。
他们表明，EnhP通过增加附近一种被称为胰腺相关转录因子1a (PTF1A)的基因的转录率起作用。更具体地说，该研究揭示了EnhP的唯一作用是激活整个增强子集群，这些增强子也在胎儿发育过程中形成胰腺的第一批细胞中调节PTF1A。当这些其他增强子被激活，PTF1A转录被打开时，这就启动了一系列分子事件，导致正常胰腺细胞的形成。
费雷尔博士说:“我们的研究表明，增强子的作用是有等级的，而这种增强子直接位于顶端。”这是一个新概念，它解决了一个悖论:尽管存在多个其他增强子调控同一基因，但单个增强子中的突变可能是灾难性的。这不仅仅是关于这种特定的增强子或疾病，可能还有很多其他的增强子具有这种特定的功能人类基因组．找到它们将帮助我们了解哪些增强子容易受到攻击突变会导致其他各种单基因疾病。”
这一发现还影响了生产胰岛素的努力β细胞在实验室条件下。细胞移植是一种可行的选择糖尿病患者但对来自死亡捐赠者的功能性细胞的需求远远超过了供应。
在培养中培养β细胞将是解决这一挑战的一种方法，但这些细胞很少具有与正常人类β细胞相同的功能特征。这在一定程度上是因为我们不知道正确求导所需的机制。
“EnhP激发了人类β细胞正确形成所需的分子程序。这些知识可以用来改善实验室条件，以创造β细胞，”费雷尔博士总结道。
