超越神经元:星形胶质细胞如何导致大脑紊乱
神经细胞通常是我们大脑保持敏锐和运转的主要原因，同时也是大脑疾病的主要原因。但是星形细胞(人脑中另一种丰富的细胞)可能是加重某些神经发育障碍症状的罪魁祸首。索尔克研究所的科学家们现在已经确定了星形胶质细胞产生的一种分子，它可以干扰Rett综合征、脆性X综合征和唐氏综合征患者的正常神经元发育。
团队报道自然神经科学在2022年8月30日，阻断分子减少的迹象疾病在老鼠的大脑。
“这些发现是研究大脑中所有细胞，而不仅仅是神经元如何相互作用的新努力的一部分神经发育障碍领导这项新研究的尼古拉·艾伦副教授说。“这为通过靶向治疗这些疾病的潜在疗法打开了大门星形胶质细胞．"
近年来，科学家发现星形胶质细胞在大脑发育和疾病中起着关键作用。例如，孤立的神经元，除非星形胶质细胞存在，否则不会形成连接和通信。如果受疾病影响的星形胶质细胞与健康的神经元混合，这些神经元就会开始显示出疾病的迹象。同样，如果受神经发育障碍影响的神经元接触健康的星形胶质细胞，它们的功能就会改善。
然而，研究人员还不能确定是星形胶质细胞中的哪些分子在起作用。
在新的研究中，艾伦和他的同事从发育中的老鼠大脑中分离出星形胶质细胞和神经元基因突变导致Rett，脆性X染色体或唐氏综合症，或来自健康动物。然后他们测定了每组星形胶质细胞产生的1235种不同蛋白质的水平。他们发现每一种疾病中都有数百种蛋白质存在于较高或较低的水平，三种疾病中共有120种蛋白质——88种蛋白质高于正常水平，32种蛋白质低于正常水平。
“从基础科学的角度来看，我们能看到如此多的变化是令人着迷的星形胶质细胞这篇论文的第一作者、艾伦实验室的一名前研究生艾莉森·考德威尔说:“在这些遗传疾病中，蛋白质分泌的变化是如此之多，更重要的是，这些变化在这些疾病之间是重叠的。”“对我来说，这凸显了星形胶质细胞对正常神经元发育的重要性。”
有一个分子引起了科学家的注意。他们知道胰岛素样生长因子(IGF)有时可以减轻患有神经发育障碍的小鼠的疾病症状。研究人员长期以来一直认为，这种治疗有效是因为患病神经元无法产生足够的IGF。但他们发现了一种不同的解释——受Rett、脆性X染色体或唐氏综合症影响的星形胶质细胞会产生高水平的Igfbp2，这是一种阻断IGF的蛋白质。
艾伦说:“事实证明，神经元产生了大量的IGF，但它不能到达它需要的地方，因为星形胶质细胞产生的这些分子干扰了它。”
该研究小组进一步表明，星形胶质细胞产生的过量Igfbp2负责减缓神经元的生长，而阻止Rett综合征星形胶质细胞产生的Igfbp2可以促进神经元的生长。此外，当患有Rett综合征的小鼠接受阻断Igfbp2的抗体治疗时，大脑中的疾病迹象有所减轻。
艾伦说:“要将这种疗法应用于人类，我们还有很长的路要走，但我们认为这是有希望的。”“与其给IGF治疗在全身都有作用，更有意义的是靶向Igfbp2在大脑我们希望IGF能在美国发挥作用。”
艾伦的实验室团队正在计划对他们在患病星形胶质细胞中发现的其他蛋白质进行后续研究，以及未来更好地了解Igfbp2的实验。
其他作者包括劳拉·桑乔、詹姆斯·邓、亚历山德拉·博斯沃思、奥黛丽·米格利塔、乔琳·迪德里克和索尔克的马克西姆·肖克列夫。
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