研究:阿片类药物耐受性是关键基因与胆固醇相互作用的结果
佛罗里达大学斯克里普斯生物医bob88体育平台登录学研究所的科学家们发现了一个关键基因，它揭示了人们如何随着时间的推移对止痛药产生耐受性，这个问题会增加上瘾和过量的风险。
这一发现可能会为新一代旨在发挥不同作用的止痛药打开大门，并降低患者对阿片类药物以及吗啡和芬太尼等其他药物产生依赖的几率。
受苦受难的人剧烈的疼痛来自中风、创伤或癌症的患者都知道，随着时间的推移，最有效的处方止痛药会失去效力，佛罗里达大学斯克里普斯神经科学家Kirill Martemyanov博士说。为了给患者提供同样的止痛效果，医生通常必须开出越来越高的剂量。
到目前为止，为什么对阿片类药物产生这种耐受性还没有被清楚地理解。由Martemyanov及其同事领导的这项新研究显示了一种名为PTCHD1的基因的关键作用，该基因参与改变细胞膜中的胆固醇含量。
这一发现除了为止痛药的发展提供了新的方向外，还提高了胆固醇在人体中的作用细胞膜可能也会影响人们对其他药物的反应。
数百个受体作为药物和生物分子在细胞表面的着陆点。就像棒球接球手本垒， mu阿片受体专门捕捉吗啡或相关药物分子。当他们这样做时，细胞内的系统负责缓解疼痛，呼吸变慢，甚至消化系统的变化也会被激活。科学家称这组着陆点为GPCRs，即g蛋白偶联受体的缩写。大约三分之一的药物作用于GPCR，这使它们引起了科学家的极大兴趣。
发现一种通过改变细胞膜中的胆固醇来驱动对阿片类药物耐受性的基因让研究人员感到惊讶。Martemyanov这项研究的合著者是Brock Grill博士，他以前就职于斯克里普斯研究所，现在就职于西雅图儿童研究所和华盛顿大学医学院。
“有超过800种已知的g蛋白偶联受体，在这个家族中，基因对胆固醇的调节可能对理解其中许多受体很重要，”佛罗里达大学斯克里普斯神经科学系主任Martemyanov说。
他补充说，了解胆固醇如何推动耐受性是寻找新一代不易导致过量的止痛药的重要进展。
为了更好地了解阿片类药物的耐药性，科学家们选择对一种名为秀丽隐杆线虫的微小蠕虫进行“公正”的遗传筛选。无偏见的基因筛选允许生物体的生物学揭示正在发生的事情，而不需要先入之见可能涉及的特定基因。为此，研究人员通常使用更简单的动物模型，如蠕虫。这项工作是在格尔在佛罗里达州斯克里普斯研究所(现在是佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所)任职期间在他的实验室进行的。
他们首先改变秀丽隐杆线虫的基因组，加入哺乳动物的阿片受体，使蠕虫对止痛药有反应。起初，用芬太尼和吗啡治疗这些转基因蠕虫会使它们瘫痪，但随着蠕虫产生耐药性，这种效果会随着反复接触而减弱。
然后对基因改变的蠕虫进行随机基因改变，使各种基因沉默。那些不再表现出耐受性的人被挑选出来进行进一步测试，看看是什么让他们与众不同。一个编码膜蛋白的基因脱颖而出。与该基因最接近的哺乳动物版本是PTCHD1。
研究人员通过对人类基因的研究发现，该基因与神经精神疾病有关，但对其在细胞中的功能知之甚少。接下来，研究人员测试了基因改造后缺乏PTCHD1的小鼠，看看哺乳动物是否也有类似的效果。没有该基因的小鼠不仅不能在反复接触阿片类药物时产生耐受性，而且在治疗停止时也表现出减轻的戒断症状。
PTCHD1属于一个已知参与调节细胞膜中胆固醇积累的基因家族。因此，科学家们调查了胆固醇是否与耐受性有关。事实上，研究人员发现PTCHD1的过度表达显著降低了细胞膜的胆固醇含量。
因此，这就提出了一个新的重要问题:在细胞膜中富集胆固醇能否成为降低阿片类药物耐受性的一种策略?为了回答这个问题，他们研究了已知的药物。在一系列实验的引导下，研究小组使用了辛伐他汀，这是一种常用的降胆固醇药物，同时也能增加胆固醇含量高密度脂蛋白HDL是胆固醇的一部分。用辛伐他汀治疗的小鼠表现为缺乏宽容对阿片类药物的反复挑战。
科学家怀疑胆固醇通过直接与细胞受体结合或间接控制细胞下游活动来影响细胞受体。未来还有更多工作要做。科学家们怀疑是其他原因基因在这个家族中可能参与调节细胞受体，如mu阿片样物质受体。
这项研究发表在自然神经科学．
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