研究人员在2型糖尿病患者中确定了潜在的治疗靶点
西奈山伊坎医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所(DOMI)的一组研究人员发现了一种保存和再生β细胞(β细胞)的治疗靶点，β细胞是胰腺中产生和分配胰岛素的细胞。这可能会改变2型糖尿病患者的游戏规则。这一发现可以预防胰岛素抵抗，从而为全球数百万人带来重大好处。研究结果发表在自然通讯在7月。
所有主要形式的糖尿病都是由β细胞质量不足引起的。当血糖水平在体内上升，如对高脂肪饮食的反应，β细胞通过产生和释放更多的胰岛素来控制血糖水平。但是，长期的高血糖会损害β细胞产生和分泌胰岛素的能力。这导致了葡萄糖水平不断升高和β细胞功能不断下降的恶性循环，导致β细胞死亡——一种被称为葡萄糖毒性的现象。因此，β细胞的保存和再生是糖尿病的治疗目标。
西奈山研究小组发现了一种分子机制，似乎涉及到碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的β细胞保存和再生。研究人员表明，这种蛋白质ChREBPβ的高度活跃亚型的产生对于产生更多的β细胞是必要的，以应对由于糖尿病引起的体内对胰岛素的需求增加高脂肪饮食或者大量的葡萄糖暴露。然而，葡萄糖代谢的延长和增加会导致ChREBPβ过度产生的恶性循环，导致β细胞的葡萄糖毒性和随后的死亡。
研究小组发现，可以通过增加另一种形式的蛋白质ChREBP⍺的表达来抵消ChREBPβ的影响和β细胞死亡，或者通过激活核因子-红系因子2 (Nrf2)——一种保护细胞免受氧化损伤的蛋白质——在小鼠和人类β细胞中，从而保持β细胞质量。
“传统上，ChREBP被认为是葡萄糖毒性的媒介，但我们注意到一种形式，ChREBPa，似乎可以保护β细胞，”唐纳德·斯科特博士说，他是伊坎西奈山医学(内分泌学、糖尿病和骨病)教授，也是DOMI和明迪奇儿童健康与发育研究所的成员。“通过使用我们开发的工具，使我们能够独立地检查这些异构体，我们发现ChREBPβ在β细胞的逐渐破坏中起着关键作用。因此，我们认为它是高血糖和葡萄糖毒性的标志。”
“此外，我们发现，如果去除ChREBPβ或从药理学上抵消它，就可以减轻葡萄糖毒性的影响并保护这些细胞。这一令人兴奋的发现为开发针对这一疾病的治疗剂创造了机会分子机制，有效阻断ChREBPβ的产生，从而保持β细胞质量。这不仅可以解决多年来推动糖尿病研究的挑战，还可以防止2型糖尿病患者因β细胞质量损失而对胰岛素产生依赖，这将对结果和生活质量产生重大影响。”
基于这些发现，研究团队有兴趣探索ChREBPβ过度分泌对1型糖尿病患者的影响，1型糖尿病与2型糖尿病的不同之处在于胰腺不产生任何胰岛素。该团队还对筛选更多有可能阻止ChREBPβ产生的分子机制感兴趣，从而防止葡萄糖毒性和β细胞随后的死亡。此外，有计划调查是否恶性循环在本研究中观察到的ChREBPβ在其他组织中表达，如肾脏、肝脏和脂肪，或身体脂肪，因此可能导致糖尿病并发症。
“这项研究是通过汇集DOMI在RNA测序、三维成像和生物信息学等领域的全面专业知识而实现的。我们的发现为保存现有的β细胞群和开发新的治疗方法提供了基础，这些方法有可能成功地防止成千上万的2型糖尿病患者发展为胰岛素依赖，”该研究的主要作者Liora S. Katz博士说，他是伊坎西奈山医学助理教授。
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