重新激活“失败的原因”耗尽的T细胞可以改善癌症免疫治疗
在与癌症的战斗中，T细胞可能会耗尽，不再能够正常工作。早期的衰竭有时可以用免疫治疗药物逆转，但一旦T细胞过度衰竭，这种状态就被认为是不可逆的。然而，匹兹堡大学和UPMC研究人员的新见解表明，即使是最疲劳的T细胞也可以复活。
在今天发表的一项研究中科学免疫学该团队在一个黑色素瘤小鼠模型中分析了T细胞从早期衰竭到晚期衰竭的分子特征。他们意外地发现，即使是最衰竭的T细胞也保留了一些重新发挥功能的能力，并确定了克服衰竭的方法，为治疗癌症开辟了潜在的新途径癌症免疫疗法．
“人们认为最终耗尽的T细胞是一种失败的原因，无法从这种状态中恢复，”共同资深作者Amanda Poholek博士说，她是皮特医学院儿科和免疫学助理教授，匹兹堡UPMC儿童医院健康科学测序核心主任。bob电竞“但在适当的环境下——T细胞的休息——我们证明它们可以回来。这一发现可能对免疫治疗具有不可思议的潜力。”
随着时间的推移，抗肿瘤T细胞可能会进入衰竭的早期阶段，这是一种祖细胞样细胞，最终分化为功能低下、最终衰竭的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功逆转这些衰竭祖细胞使T细胞重新获得攻击的能量癌症细胞在美国，那些最终精疲力竭的人往往对这种治疗没有反应。
将免疫疗法的前景带给更多人癌症患者该研究的共同资深作者、匹兹堡大学免疫学副教授、UPMC希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任格雷格·德尔戈夫(Greg Delgoffe)博士说。
为了实现这一目标，Poholek、Delgoffe和他们的团队深入分析了患有侵袭性黑色素瘤的小鼠体内早期和晚期耗尽的T细胞。他们分析了细胞的表观基因组——附着在DNA和DNA上的可遗传分子标记控制基因表达．
Poholek说:“我们预计会发现表观基因组受损无法修复的耗尽的T细胞，它们已经死亡。”“所以，我们真的很惊讶地发现这些细胞有恢复的潜力。”
在最终耗尽的细胞中，大部分DNA具有开放结构，这表明DNA应该是活跃的基因表达在这些地区。然而，这些区域的基因并没有被打开，这表明有其他因素在抑制基因表达。
要完全激活，T细胞有两个开关:T细胞受体和共刺激信号。研究人员发现，最终耗尽的T细胞没有足够的共刺激。当他们使用一种与一种叫做4-1BB的共刺激受体结合的抗体时，基因表达增加，增强了T细胞活性。
另一个关键的发现是低氧，或缺氧，普遍存在于肿瘤微环境，导致最终耗尽的T细胞的基因表达受损。当研究人员重新编程T细胞以抵抗缺氧时，它们分化成一种功能更强的状态。
Delgoffe解释说:“耗尽的T细胞有功能所需的东西，但肿瘤环境是为它们失败而设置的。”“通过恢复氧气或改善共刺激，我们可以充分发挥这些细胞的潜力，并有可能获得一个正常运作、健康的免疫系统的好处。”
针对最终耗尽的T细胞进行免疫治疗的可能的新方法可能包括靶向缺氧或共刺激途径的药物或设计抗耗尽的CAR-T细胞研究人员说。
为这项研究做出贡献的其他研究人员有B. Rhodes Ford, Paolo D. A. Vignali, Ronal Peralta, Konstantinos Lontos和Andrew T. Frisch，来自匹兹堡大学或UPMC;娜塔莉·l·里滕豪斯(Natalie L. Rittenhouse)，曾就职于皮特大学，现就职于北卡罗来纳大学教堂山分校;以及妮可·e·沙平(Nicole E. Scharping)博士，她曾就职于皮特大学，现在就职于加州大学圣地亚哥分校。
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