研究显示之间的联系中断酶和智力残疾

一项新的研究发表在分子神经科学前沿,揭示了一种罕见的基因突变会导致智力障碍。称为CaMKIIalpha P212L突变的一种酶,对学习和记忆很重要,是与智力障碍有关。然而,精确的过程突变对酶活动的影响还不清楚,直到现在。新开发的蛋白质的方法分析表明,CaMKIIalpha P212L突变导致显著更多的激活。这使得研究人员确定一个潜在的治疗使用现有的药物,这种新方法可以适应分析其他残疾和疾病的遗传原因。

大约1%的世界人口生活在一个智力残疾。有几种常见原因包括感染、受伤或遗传条件。CaMKIIalpha是一种酶,调节大脑的生化反应,对我们的学习能力很重要。典型的学习要求CaMKIIalpha活动监管在适当的时机,在适当的水平,和违规行为曾与多种神经系统疾病。智力障碍的一个已知的原因是CaMKIIalpha P212L突变。虽然智力障碍之间的关联和突变,酶的突变是如何改变它的功能没有先前的理解。

P212L的变异是非常罕见的,但病人被发现在日本参加一项研究与东京大学和名古屋大学的研究人员。“这只是第四世界上已知这种P212L突变的案例。然而,这种单基因突变和症状之间的关系相对明确,使它重要的智力障碍的研究,“讲师Hajime藤井裕久说,东京大学医学院毕业。

由于反应在这个规模是不能直接看到我们的眼睛,他们必须通过其他技术监控。然而,这些实验通常是费力而耗时的。“很难并行处理多个样本,无法测量酶活性在生理情况下,如活细胞或突触。我们想要更简单、可伸缩的、敏感的和定量。因此,我们开发了一种方法来测量酶活性荧光探针,”藤井解释道。

“这可以告诉我们进展的生化反应它的亮度或颜色。为了创建一个荧光探针,我们不得不几个生化反应,如分子绑定或蛋白质形状的变化(这发生在一个纳米)的规模,与荧光亮度或颜色。因此,我们使用一个物理现象叫做烦恼(福斯特共振能量转移)的探针可以改变显示两种颜色之间的相对亮度变化的CaMKIIalpha激活时发生。我们叫我们的方法FRET-based激酶表现型的策略。”

这种新方法使团队能够迅速、准确地分析近一百细胞提取并研究其生物活性。它发现与P212L CaMKIIalpha突变表现出增强的激活与往常相比。这意味着重新布线或大脑的变化通常发生在学习可能是不规则的带有这种突变的人,比没有它人。

研究人员还发现,在神经元,从老鼠在这项研究中,CaMKIIalpha对增加刺激做出的反应。酶的活化反应增长速度下降较慢,再次证明异常增强的响应。

团队希望其研究将有助于确定治疗方案基于基因的智障。在本例中,它发现美金刚胺,一种药物目前用于治疗阿尔茨海默氏症的症状,引起P212L突变的抑制神经元的影响。“下一步将确定详细不规则CaMKIIalpha激活如何导致智力障碍并检查是否抑制不规则的激活与美金刚胺可以治疗智力障碍,”藤井说。

“到目前为止,还没有有效的治疗儿童遗传性智力残疾。本研究可以为患者提供治疗的可能性这罕见的变异CaMKII的智力障碍,“Hiroyuki Kidokoro从名古屋大学助理教授说,一篇论文的合著者,儿科医生和病人一起工作。

展望未来,藤井裕久表示:“突变CaMKIIalpha一直与其他神经发育障碍有关,所以我们可以澄清和治疗策略的发展对于这些突变以同样的方式,运用这种FRET-based激酶表现型的平台。我们的策略应用于其他基因的突变,导致各种疾病,我们需要荧光探针测量的功能基因。目前,荧光探针可用于一些基因,而不是别人,所以有必要开发新的荧光探针,这可能需要一些时间。”

---

---