2022年8月22日

科学家们正在探索创伤性记忆的治疗方法

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)的研究人员领导的一项临床前研究表明，研制一种药物，以帮助改善与持久创伤性记忆相关的压力，从而治疗创伤后应激障碍(PTSD)等疾病，这一梦想离现实又近了一步。

发表于美国国家科学院院刊该研究发现，一种名为ACSS2(乙酰辅酶a合成酶2)的酶可以调节啮齿类动物长期恐惧记忆的巩固。敲除ACSS2基因，或注射短效ACSS2抑制剂化合物，会降低小鼠和大鼠对可怕事件形成长期记忆的能力。

“我们的研究结果表明，ACSS2是治疗包括PTSD在内的创伤性记忆疾病的一个有吸引力的靶点，”研究的共同资深作者Shelley L. Berger博士说，她是Daniel S. Och大学细胞和发育生物学教授，宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所主任。

痛苦的回忆是生活中的事实，但对有些人来说，创伤性事件将自己深深地嵌入记忆中，导致慢性压力和焦虑，导致精神疾病。因此，近几十年来，研究人员已经开始寻找生物靶点，当阻断或增强这些靶点时，可以减弱与创伤性记忆有关的压力，或使其不那么持久——而不更普遍地损害整体记忆或学习能力。这项新研究是在啮齿类动物实验中初步证明ACSS2可能是这样一个靶标。

ACSS2作为一种酶的作用是催化乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)的产生，乙酰辅酶A是一种小分子，在细胞中充当一种叫做乙酰基的关键辅酶的载体。在乙酰辅酶a的许多作用中，乙酰辅酶a利用它的乙酰载荷进行一个叫做组蛋白乙酰化的过程，它控制基因活性包括将新的临时记忆转化为长期记忆所需的基因活动。Berger的实验室在之前的研究中表明，ACSS2通过其在组蛋白乙酰化中的作用，对成年小鼠长期空间记忆的形成尤为重要。

在新的研究中，研究人员调查了ACSS2在成年小鼠形成长期恐惧记忆中的作用。这种意义上的恐惧记忆是指改变老鼠行为的不愉快事件的记忆。

该团队首先开发了一组ACSS2基因被禁用的小鼠。他们发现，这种基因的缺失并没有损害普通的短期工作记忆或其他老鼠活动，但却显著降低了长期记忆的强度，包括恐惧记忆。研究人员还证实，在这些小鼠中，组蛋白乙酰化和通常与长期记忆巩固有关的基因活性变化有所减少。这些发现有力地支持ACSS2是a的理想靶点潜在的药物减轻创伤带来的压力。

接下来，研究小组给正常的小鼠和大鼠注射了一种化合物，这种化合物可以抑制ACSS2的活性，但只会持续几个小时。与未接受治疗的啮齿类动物相比，接受治疗的啮齿类动物在24小时后暴露于刺激时表现出明显较少的恐惧行为，这表明当ACSS2抑制剂活跃时，长期记忆巩固的过程已被部分阻断。重要的是，抑制剂的作用是特定于需要新基因活性的时期的——在巩固窗口之外使用的药物对形成的记忆强度没有影响。

最后，科学家们使用了创伤后应激障碍的大鼠模型，让大鼠接触捕食者的气味(猫尿)，并在一周后测试暴露在气味下的焦虑加剧迹象。再次，与对照组相比，ACSS2抑制剂在记忆巩固窗口期的存在减少了治疗组大鼠随后的焦虑症状。

研究结果是初步的;任何acss2阻断化合物都需要多年的进一步测试，包括广泛的安全测试，然后才能获得监管机构的批准并作为药物上市。但原则上，这种药物可以在创伤事件发生后的几个小时内立即使用，以阻止或削弱对事件的持久压力记忆的形成。

事实上，这种药物甚至可能在创伤性事件发生数天甚至数年后仍有效，特别是在治疗复发性创伤后应激障碍(PTSD)患者时，如在心理治疗环境中。

“一个与记忆巩固非常相似的过程，称为再巩固，发生在我们回忆一个事件时，原则上，通过阻止组蛋白乙酰化作用这证明它可以在治疗上削弱甚至是老年人创伤记忆伯杰实验室的博士候选人、该研究的第一作者德西·亚历山大说。