研究人员利用计算机模型来理解自我更新皮肤细胞演化过程的影响
所有正常的人类组织获得突变。这些突变可能是驱动突变促进癌症的发展通过增加增殖和生存,而其他突变可能是中性的旅客突变没有影响癌症的发展。目前,尚不清楚如何正常皮肤的自我更新过程称为体内平衡影响基因的突变细胞的发展和演变。在一项新的研究发表在美国国家科学院院刊》上(PNAS),莫菲特癌症中心用数学和计算机模拟演示了皮肤内稳态的司机和乘客突变的影响。
皮肤细胞进行正常生活和死亡的循环体内平衡。较低的基底层细胞增殖、成长和进入的上层皮肤而经历细胞分化和成熟。最终,皮肤细胞迁移到皮肤的最外层组织形成一种保护屏障,死,砍掉了。
体内平衡通常保持在皮肤上。其厚度和增长不显著改变随着时间的推移,尽管突变的积累。这是不同于其他组织类型,由于突变接受增加的增长和扩散。然而,科学家们并不确定皮肤细胞突变如何演变,形成积累,或组的细胞来自一个单亲的细胞,而不影响正常皮肤内稳态。
莫菲特研究人员开发出一种计算机仿真模型为了解决这些不确定性的影响和提高他们的理解皮肤内稳态基因突变和subclone进化。计算机模型可以解决复杂的生物细胞之间的关系,不能在典型的实验室设置进行研究。
研究人员建立了自己的模型基于皮肤的正常结构,包括一个常数基于自我更新细胞数量,不断组织高度和数量不变的不成熟的干细胞。他们把病人使用千钧一发突变数据,工具允许您介绍和跟踪突变,在他们的模型来评估突变和紫外线照射皮肤内稳态和克隆种群的影响。他们还调查了两个基因的影响,通常在nonmelanoma突变皮肤癌,NOTCH1和TP53。
“这项研究提示创建一些新的工具,如千钧一发,你可以诱导和跟踪碱基对决议突变与颞任何基于主体建模框架,空间和基因组位置信息,”Ryan Schenck说,这项研究的主要作者在莫菲特博士,一个数学肿瘤学程序员的集成数学肿瘤学。”钱德勒Gatenbee博士连同我的实验室的同事,我们也开发了EvoFreq帮助可视化进化动力学,现在被用于我们的许多出版物。”
研究人员表明,乘客和司机突变存在于皮肤内的积累与类似的大小和频率。大多数突变发生在不成熟的干细胞是丢失或目前在积累较少,由于随机干细胞死亡和替换,而较大的积累可能是由于持久性和老年。大型NOTCH1和TP53积累很少观察到,因为它们会破坏皮肤的体内平衡;然而,那些确实存在的大量积累可能出现在早期的年龄。
研究人员用他们的模型来确定当NOTCH1和TP53突变的积累有选择性健身优势邻近细胞没有突变。他们使用他们的模型表明,NOTCH1突变的积累可能防止邻近细胞分裂到他们的位置,而与TP53的积累突变可能是抗紫外线照射的细胞死亡。研究人员希望他们的模型可以用来研究其他进程受到体内平衡的影响,无法与典型的实验室研究方法。
“这项工作扩大我们目前的理解选择和自我平衡的健身作用,正常组织,在subclone大小更反映了持久性而不是选择性清扫,较大的积累是主要积累,”亚历山大·安德森说,莫菲特博士,椅子的集成数学肿瘤学部门。“这个模型力求提供一个意味着探索增加健身在正常机制,自我平衡的组织和为未来的研究者提供了一个简单的框架模型的假设机制内鳞状组织。”
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