治疗阿尔茨海默病的新药物，无炎症副作用
Aduhelm是一种靶向淀粉样蛋白β (a β)的单克隆抗体，最近因其能够降低AD患者的a β斑块负担而成为美国FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病(AD)的药物，但其对认知改善的效果仍存在争议。此外，大约40%的接受该抗体治疗的患者经历了严重的副作用，包括脑水肿(ARIA-E)和出血(ARIA-H)，这可能与当Aβ抗体结合免疫细胞(如小胶质细胞和巨噬细胞)的Fc受体(FCR)时大脑中的炎症反应有关。这些炎症副作用可引起神经元细胞死亡和激活小胶质细胞的突触消除，甚至有可能加剧AD患者的认知障碍。因此，目前基于Aβ抗体的免疫疗法由于其炎症副作用而具有弊大于利的固有风险。
为了克服这些问题，韩国KAIST的一组研究人员开发了一种新的融合蛋白药物αAβ-Gas6，它通过一种与基于a β抗体的免疫疗法完全不同的机制有效地消除a β。在AD小鼠模型中，αAβ-Gas6不仅以更高的效力去除a β，而且还避免了与常规抗体治疗相关的神经毒性炎症副作用。
他们的研究结果发表于8月4日自然医学。
韩国科学技术院生物科学系副教授Chan Hyuk Kim和Won-Suk Chung说:“Aβ靶向抗体激活FcR会诱导小胶质细胞介导的Aβ吞噬作用，但它也会产生炎症信号，不可避免地损害脑组织。”
Kim教授和Chung教授说:“因此，我们利用泡泡细胞作用(一种被吞噬细胞清除死亡细胞的细胞过程)作为清除大脑中a β的替代途径。”泡泡细胞增多症伴有抗炎症反应维持组织内稳态。为了利用这一过程，我们设计了Gas6，这是一种可溶性适配蛋白，通过TAM吞噬受体介导泡泡作用，其靶向特异性从死细胞重定向到a β斑块。”
教授和他们的团队证明，由此产生的αAβ-Gas6通过激活小胶质细胞和星形细胞吞噬诱导Aβ吞噬，因为TAM吞噬受体在大脑中由这两种主要的吞噬细胞高度表达。重要的是，αAβ-Gas6促进了Aβ的强劲摄取，而没有表现出任何炎症和神经毒性的迹象，这与使用Aβ单克隆抗体的治疗形成鲜明对比。此外，他们还发现αAβ-Gas6显著减少了小胶质细胞过度消除突触，从而导致了AD模型小鼠更好的行为拯救。
“通过使用脑淀粉样血管病(CAA)的小鼠模型，这是一种由a β沉积在大脑壁上引起的脑血管疾病血管，我们还发现鞘内注射Gas6融合蛋白显著消除了脑血管淀粉样蛋白，同时减少了微出血。这些数据表明，aAb-Gas6是一种有效的治疗药物，可以消除a β，而不会加剧caa相关的微出血。”
金教授和郑教授表示:“我们相信，我们的方法可以在不引起炎症副作用和突触损失的情况下治疗AD。我们的方法有望成为一种新型治疗平台，不仅适用于AD。通过修饰融合蛋白的靶向特异性，gas6融合蛋白也可以应用于各种神经系统疾病自身免疫性疾病受有毒分子影响，应该在不引起炎症反应的情况下去除。”
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