研究人员发现了罕见和侵袭性线粒体疾病患者的第一个治疗选择

研究人员发现了罕见和侵袭性线粒体疾病患者的第一个治疗选择
Fbxl-1 (ok3741)虫神经运动功能受损。(A)咽泵率实验概述(补充视频1).斜照度解剖显微镜下观察WT秀丽隐杆线虫动物;磨床在终端灯泡上显示为一个白点(箭头)。(B) fbxl-1(ok3741)和WT虫在1、6天成虫期咽部泵血率(1天成虫期每株n = 20;6天成虫期每株N = 25)。Bonferroni的修正方法被用来解释多重比较,重要的发现仍然成立。(C) fbxl-1(ok3741)和WT在琼脂板上的体弯曲率(补充视频2和3). n =每个菌株25只;进行5个生物重复。(D-F)蠕虫在液体介质中的游动活动分析。(D和E)将5只蠕虫转移到玻璃载玻片上的每一滴液体介质(比例尺:1毫米)中。 Activity of all 5 worms in aggregate was recorded, and pixel change was analyzed using ZebraLab. (F) fbxl-1(ok3741) worm swimming activity was significantly lower than WT worms (Supplemental Videos 4 and 5). Each dot indicates the total activity of 5 worms in a single technical replicate. n = 12 for WT; n = 11 for fbxl-1(ok3741); with a total of 60 WT and 55 fbxl-1(ok3741) worms analyzed across 4 biological replicates. (G–J) Thrashing activity assay. (G) Each fbxl-1(ok3741) and WT worm was transferred to 5 μL liquid media for individual worm activity analysis by wrMTrck plugin (ImageJ). The graph shows the BBPS, which were significantly decreased in fbxl-1(ok3741) worms as compared with WT worms. Each dot indicates activity of an individual worm. n = 36 each strain. (H and I) Representative traces of worm movements detected by wrMtrck analysis. fbxl-1(ok3741) worms showed less activity and uncoordinated movements than WT worms. (J) Higher-magnification images of representative individual fbxl-1(ok3741) and WT worm traces. Data are shown as the mean ± SD. Significance was determined using unpaired Student's t test. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001. Credit:江森自控的洞察力(2022)。DOI: 10.1172 / jci.insight.156346

费城儿童医院(CHOP)的研究人员发现了一种分子,可能对患有危及生命的线粒体疾病的儿童有治疗作用。研究结果发表在该杂志上江森自控的洞察力

线粒体疾病可以描述以不同症状和严重程度为特征的多种疾病。然而,所有这些情况都与线粒体相关的问题有关。原发性线粒体疾病是一种越来越多的基于基因的线粒体疾病,由数百种不同基因中的任何一种遗传突变引起。

一种特别严重的原发性线粒体疾病是由F-Box和富亮氨酸重复蛋白4 (FBXL4)基因的变异引起的。在一个在美国,这种疾病会破坏将氧气和营养物质转化为能量的线粒体呼吸链复合体,同时还会导致乳酸的积聚。这种情况会影响身体的多个系统,并可能导致包括虚弱在内的几种症状例如,生长缓慢、发育迟缓、运动技能和语言能力受损、癫痫发作和肾脏问题。被诊断患有这种疾病的婴儿通常只能活到童年早期到中期,这促使人们需要研究针对这些危重患者的新型治疗干预措施。

“这些孩子通常病得很重。自从我们的研究小组在十年前发现了导致这种形式的线粒体疾病的基因以来,我们一直在努力寻找一种具有真正治疗价值的干预措施,”高级研究作者Marni Falk医学博士说,他是CHOP的儿科教授和线粒体医学项目的执行主任。bob电竞“这项研究确实是将基础研究转化为临床相关发现的顶峰,它代表着我们在理解如何改善这些患者的健康方面的巨大突破,以及治疗可能对细胞产生的广泛影响。”

在这项研究中,研究人员观察了12种潜在的候选药物,并测试了它们在新创建的带有FBXL4基因致病变异的秀丽隐杆线虫微观模型中的有效性。在这些候选药物中,二氯乙酸(DCA)对神经运动活性和线粒体功能表现出明显的有益作用。然后在斑马鱼动物模型和人类FBXL4患者成纤维细胞系中进行了验证研究,其中DCA防止了应激源诱导的脑死亡,神经和肌肉功能受损,以及其他应激源诱导的线粒体缺陷。

“当FBXL4疾病模型用DCA治疗时,我们不仅观察到组织乳酸水平的降低,而且还观察到线粒体含量的改善,”宾夕法尼亚大学医学院和CHOP线粒体医学前沿项目的研究助理教授、该研究的第一作者Manuela Lavorato博士说。“在没有其他批准的选择方案的情况下,我们相信我们关于DCA治疗FBXL4的积极发现应该会在人类患者身上进行严格的临床研究。”


进一步探索

线粒体缺乏会导致儿童患上严重疾病

更多信息:Manuela Lavorato等人,二氯乙酸改善FBXL4疾病模型中的线粒体功能、生理和形态,江森自控的洞察力(2022)。DOI: 10.1172 / jci.insight.156346
所提供的费城儿童医院
引用研究人员发现了罕见和侵袭性线粒体疾病患者的第一个治疗方案(2022,8月31日),检索自2022年9月3日//www.pyrotek-europe.com/news/2022-08-therapeutic-option-patients-rare-aggressive.html
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